关于培养基模拟灌装生产批量及过程中生产工艺制定原则的疑问

LiuShunyu

《无菌工艺模拟试验指南（无菌药品）》6.4.2规定：1.生产批量小于5000支，模拟灌装批量至少与生产批量相同；
2.产品的生产批量在5000支至10000支，模拟灌装数量应与产品实际的生产批量相当；
3.大规模生产，即产品的生产批量大于10000支，最低模拟灌装数量应不得低于10000支；
4.对于超大批量的生产规模，例如大于100000支，则应考虑适当增加模拟的灌装数量；
5.如采用密封性生产设备，可适当降低模拟数量。

       对于1和2两种情况下模拟灌装批量的确定指导很明确、跟着实际生产批量走即可。但对于3、4，如到了超大批量（包括对于超大批量也无具体的量化标准）时的指导，就变得模糊了。想请教下大家对于产品生产批量超过1W时（尤其是指南中举例的大于10W的超大批量时），做模拟灌装的批量是按什么原则定的？另外、有在论坛里看到以前有些前辈说大批量按照不小于最大批量的1/10原则去定，此说法出自哪个法规、指导原则？
       其实个人对于模拟灌装一直比较懵懂，我们验证针对的对象是无菌药品在生产环境下的无菌可靠性。
问题1：所以各种可能影响无菌的条件发生变化后、都存在重新开展模拟灌装的可能是么？
问题2：假使同一车间有ABCD4个产品，在设计模拟灌装的生产工艺时是需要将几个品种生产工艺中所有的最差条件综合考虑进去，然后输出出来模拟灌装的工艺流程，并进行验证。可以这么理解么？
问题:3：假如其中品种A是在厌氧生产环境，那模拟灌装是要做两种么？一种是模拟品种A工艺流程进行厌氧培养基灌装的模拟，另一种是其他BCD三种亲氧产品综合评估出生产工艺中所有的最差条件、单独进行1种条件的模拟灌装？
问题4：车间有新品引入时，该产品进入到何阶段需纳入模拟灌装的评估范围内？我个人理解是中试后、工艺验证前。另、如根据该新品工艺实际评估，生产工艺流程各方面均非最差条件，是否可评估无需开展模拟灌装？

猫咪特工

问题1：所以各种可能影响无菌的条件发生变化后、都存在重新开展模拟灌装的可能是么？
答：是的，所有影响无菌的条件发生变化后，都需要重新进行培养基模拟灌装

问题2：假使同一车间有ABCD4个产品，在设计模拟灌装的生产工艺时是需要将几个品种生产工艺中所有的最差条件综合考虑进去，然后输出出来模拟灌装的工艺流程，并进行验证。可以这么理解么？
答：也是的，举个例子，A灌装时间5h，B灌装时间6小时，C灌装时间7小时，D灌装时间8小时，应该输出大于8小时的培养基模拟灌装，并进行验证

问题:3：假如其中品种A是在厌氧生产环境，那模拟灌装是要做两种么？一种是模拟品种A工艺流程进行厌氧培养基灌装的模拟，另一种是其他BCD三种亲氧产品综合评估出生产工艺中所有的最差条件、单独进行1种条件的模拟灌装？
答：是的，厌氧使用的培养基不同

问题4：车间有新品引入时，该产品进入到何阶段需纳入模拟灌装的评估范围内？我个人理解是中试后、工艺验证前。另、如根据该新品工艺实际评估，生产工艺流程各方面均非最差条件，是否可评估无需开展模拟灌装？
答：应当在临床批前引入培养基模拟灌装。如果均非最差条件，可以通过评估无需开展培养基模拟灌装

LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-6-9 14:21
问题1：所以各种可能影响无菌的条件发生变化后、都存在重新开展模拟灌装的可能是么？
答：是的，所有影响 ...

关于无菌工艺模拟批量方面呢？大批量产品的模拟批量如何选取？

猫咪特工

刘舜禹 发表于 2022-6-9 14:51
关于无菌工艺模拟批量方面呢？大批量产品的模拟批量如何选取？

先说说十分之一这事是哪来的

16年的征求意见稿：生产批量小于5000支，模拟灌装批量至少与生产批量相同；产品的生产批量在5000支至10000支，模拟灌装数量应与产品实际的生产批量相当；大规模生产，即产品的生产批量大于10000支，最低模拟灌装数量应不得低于10000支，且一般不低于产品实际生产批量的10%。如采用密封性生产设备，经评估可适当降低模拟数量。

后来正式版把这段话删了，改成你现在看的这样

从我理解，培养基无非考察最大暴露时间所带来的风险，一万瓶足矣

117342780

培养基模拟灌装的策略是基于风险评估，对于法规没有明确规定的，要进行风险评估来定。

参见GMP指南，无菌药品“当某些产品的批次量超过一个班次，或批次量特别大时，培养基灌装的批次量问题特别重要。在设计模拟试验方案时，应对这些因素做出全面评估，以便验证方案能够充分体现大批次量相关的条件及风险。”

问题1：并不一定，参见NMPA无菌工艺模拟试验指南“影响无菌灌装过程中无菌保证水平的重大变更需要进行培养基灌装”，举个例子，原来硅胶管你使用的是CPC连接，现在改成了无菌连接器连接，还需要进行培养基模拟灌装吗？

问题2：是的，需要综合考虑最差条件，但是这四个产品的工艺不能有很大的差别。否则不能只选一种进行。

问题3：在NMPA无菌工艺模拟试验指南中也写的很清楚了“如果产品需充入惰性气体、储存在无氧条件，无菌操作在严格的厌氧环境中进行时（即氧气浓度低于0.1%）。应评估是否采用厌氧培养基”。在厌氧的无菌工艺环境监控中反复发现厌氧微生物或在产品无菌检查中发现厌氧微生物时，需评估增加厌氧培养基。6.10.2.2 如实际生产过程中，分装容器内需要填充惰性气体，在模拟试验过程应考虑用无菌空气替代。替代无菌空气应通过与惰性气体相同的管道系统以确保完全模拟惰性气体的使用过程。如必须采用惰性气体用以模拟厌氧无菌工艺（氧气浓度低于0.1%）及培养厌氧微生物，应确认惰性气体与培养基的组合是否支持相应微生物的生长。

问题4：如果产品上人的，即使的临床早期的，做吧。临床试验用药物生产质量管理规范

LiuShunyu

117342780 发表于 2022-6-9 16:34
培养基模拟灌装的策略是基于风险评估，对于法规没有明确规定的，要进行风险评估来定。

参见GMP指南，无 ...

如您问题1里的举例，CPC（非无菌连接）变更为无菌连接器，这种变化应不用做模拟灌装吧？

117342780

刘舜禹 发表于 2022-6-9 16:43
如您问题1里的举例，CPC（非无菌连接）变更为无菌连接器，这种变化应不用做模拟灌装吧？

风险评估啊，这个是向好的方向变化，不是重大变更，不需要。

这边我没有写的很清楚，要基于风险评估，如果风险评估充分证明不需要进行APS，就不需要。

猫咪特工

117342780 发表于 2022-6-9 16:48
风险评估啊，这个是向好的方向变化，不是重大变更，不需要。

这边我没有写的很清楚，要基于风险评估， ...

事实上你很难通过评估证明