近日研读《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》而产生的一些疑问（上）

LiuShunyu

Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证可靠性。即可以理解此验证本质上不像工艺验证、与产品一一对应，其对应的是无菌保障条件，如厂房、设备、工艺、更衣等无菌相关条件。我疑惑的是：如无菌产品的原辅料、包材发生变更，从风险的角度出发需重新开展工艺验证并持续进行稳定性考察合格后进行审批或备案、但无需进行无菌工艺模拟吧？
Q2.无菌工艺模拟试验开展的前提条件：指南中的6.1中对于无菌工艺模拟试验开展的前提条件描述个人觉得相对比较人性化，只是要求与无菌相关的一些验证和方法完成开发（如涉及到模拟过程的各工艺、公用设备的IOQ、PQ中与无菌控制和保障相关的项目，无菌控制的辅助设备、如清洗机、器具灭菌柜、隧道烘箱、洗瓶机等均完成清洗、灭菌方法和参数的开发及验证，厂房、人物流的更衣和消毒等相关方法完成验证……）我想确认下：大家各自企业对于无菌工艺模拟的前提条件是如何规定的？如按指南执行，固然人性化、也灵活一些，但复核确认时的工作比较麻烦。如一刀切直接要求完成所有的验证（除PQ中需与产品生产一起进行的外），又增加了一些工作量。
Q3.新品进入到何阶段后，需纳入车间无菌工艺模拟试验的范围中？之前有问过这个问题，有位坛友说“应当在临床批前引入培养基模拟灌装”，是否可以理解为该产品引入车间生产线进行生产前就需进行相关的评估、并通过无菌工艺模拟（评估如需）合格后，方可进入车间生产线进行生产？
Q4.指南6.3.2.3“用于模拟抑菌性产品的培养基，如有必要需评估抑菌性产品残存对其促生长能力及模拟试验结果的影响。”像此类产品生产线开展无菌工艺模拟前如何执行此条款的要求？是模拟前同步做一次清洁效果确认：对厂房、产线中抑菌性产品的残留进行采样检验么？
Q5.针对培养基液本身无菌性的保障，指南中6.3.4“培养基的除菌与灭菌”中提供了除菌过滤、湿热灭菌、辐照灭菌三种保障方式，湿热灭菌应是指对于配制后的培养基液进行灭菌吧？但同样如灭菌过程过度杀灭，同样会影响培养基的促生长能力，易造成假阴性的结果。辐照灭菌应是指对配制前干粉态进行辐照吧？关于辐照灭菌接触较少，但大概知道其灭菌性能较强、可靠性也比较高，但关于人员的保护方面需要格外注意。除菌过滤应该是这三种中无菌保障相对较差的，且培养基液中的杂质、营养物质较多，使用除菌过滤一定量后易对过滤器形成堵塞、影响正常灌装（亲身经历）。培养基的无菌性保障方式的选择应基于哪些方面去考虑？培养基厂家是否有大家各自的企业又采取哪种措施？另、现在市面上应该有厂家对其生产的培养基保证无菌性，公司采购后仅需采样检测确认无菌性后放行，领用配制仅需除菌过滤后灌装？
Q6.指南6.3.5.1“应考虑在无菌工艺模拟试验开始前及14天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长试验。”对于促生长试验我有三个疑问：第一、无菌模拟前的促生长试验是否需确认合格后才能进行后面的无菌工艺模拟？第二、如此次无菌工艺模拟需用到多批次培养基，那促生长试验是否需对各批次培养基的促生长试验均需进行测试并合格？第三、为何模拟前已进行促生长并合格，模拟后也要进行促生长试验？
Q7.指南6.3.6.1“无菌粉末产品及特殊剂型产品，如悬浊液、软膏/乳膏/乳液/凝胶等，在无菌工艺模拟试验中会使用其他模拟介质，如安慰剂等。”个人工作经历只做过注射剂、故对于其他特殊剂型接触不多，
Q8.前面有提到，个人有经历过蛋白胨溶液除菌过滤灌装一定量后造成除菌滤芯堵塞、影响灌装正常进行，想咨询确认下培养基液除菌过滤是否会存在类似问题？做过大输液剂型或大批量的无菌工艺模拟的小伙伴应该比较有发言权。
Q9.指南6.5“容器中培养基灌装体积应考虑适宜微生物生长的需要和容器内表面覆盖的要求，灌装体积不必与产品相同，但合适的灌装量既应保证产品通过倒置和旋转接触到所有内表面并有足够的氧气支持微生物的生长，又应利于对培养基的观察。”另在一些资料和论坛里看到一些坛友说无菌工艺模拟一般灌装量在1/3左右，请问装量的具体标准如何确定？个人印象中之前做轧盖密封性验证，对于培养基液的灌装量大约控制在略高于1/2，以保证正反置培养时可以全面接触容器内部。
Q10.指南6.4.1“应通过风险评估对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。”指南中全文仅在开头时轻轻提到一下无菌工艺模拟试验过程收率的要求，但后文中并未进行进一步的规范和解释。个人认为收率数据对于无菌工艺模拟试验亦是一个非常重要的数据，其能直观地反应试验过程是否流畅、正常。想问下各位的企业对于无菌工艺模拟试验中的得率、物料平衡方面有哪些具体的要求？
Q11.指南中6.6中有“培养基与空瓶切换”、“培养基与无菌注射用水切换”、“培养基灌装与设备空转的切换”、“生产结束后模拟”4种试验方法，大家各自企业都选择哪种形式的状态进行模拟？

猫咪特工

Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证可靠性。即可以理解此验证本质上不像工艺验证、与产品一一对应，其对应的是无菌保障条件，如厂房、设备、工艺、更衣等无菌相关条件。我疑惑的是：如无菌产品的原辅料、包材发生变更，从风险的角度出发需重新开展工艺验证并持续进行稳定性考察合格后进行审批或备案、但无需进行无菌工艺模拟吧？
答：看情况，如果包材变更引起相应的设备参数变更，或者本身包材尺寸发生变更可能会需要。

Q2.无菌工艺模拟试验开展的前提条件：指南中的6.1中对于无菌工艺模拟试验开展的前提条件描述个人觉得相对比较人性化，只是要求与无菌相关的一些验证和方法完成开发（如涉及到模拟过程的各工艺、公用设备的IOQ、PQ中与无菌控制和保障相关的项目，无菌控制的辅助设备、如清洗机、器具灭菌柜、隧道烘箱、洗瓶机等均完成清洗、灭菌方法和参数的开发及验证，厂房、人物流的更衣和消毒等相关方法完成验证……）我想确认下：大家各自企业对于无菌工艺模拟的前提条件是如何规定的？如按指南执行，固然人性化、也灵活一些，但复核确认时的工作比较麻烦。如一刀切直接要求完成所有的验证（除PQ中需与产品生产一起进行的外），又增加了一些工作量。
答：可以参照指南，但是为什么复核确认工作会比较麻烦？不是很能理解，可能是流程上的问题。

Q3.新品进入到何阶段后，需纳入车间无菌工艺模拟试验的范围中？之前有问过这个问题，有位坛友说“应当在临床批前引入培养基模拟灌装”，是否可以理解为该产品引入车间生产线进行生产前就需进行相关的评估、并通过无菌工艺模拟（评估如需）合格后，方可进入车间生产线进行生产？
答：简单来说，临床要上人了，之前再怎么打也是动物，到临床了必须慎之又慎。在车间生产线生产比如临床注册，放稳定性的，或者做毒理的，都可以在车间生产线生产而不用进行培养基模拟罐装。

Q4.指南6.3.2.3“用于模拟抑菌性产品的培养基，如有必要需评估抑菌性产品残存对其促生长能力及模拟试验结果的影响。”像此类产品生产线开展无菌工艺模拟前如何执行此条款的要求？是模拟前同步做一次清洁效果确认：对厂房、产线中抑菌性产品的残留进行采样检验么？
答：简单粗暴就是直接进行培养基模拟罐装，促生长过了就万事大吉。没底的话对产线的残留做下确认也可以。

Q5.针对培养基液本身无菌性的保障，指南中6.3.4“培养基的除菌与灭菌”中提供了除菌过滤、湿热灭菌、辐照灭菌三种保障方式，湿热灭菌应是指对于配制后的培养基液进行灭菌吧？但同样如灭菌过程过度杀灭，同样会影响培养基的促生长能力，易造成假阴性的结果。辐照灭菌应是指对配制前干粉态进行辐照吧？关于辐照灭菌接触较少，但大概知道其灭菌性能较强、可靠性也比较高，但关于人员的保护方面需要格外注意。除菌过滤应该是这三种中无菌保障相对较差的，且培养基液中的杂质、营养物质较多，使用除菌过滤一定量后易对过滤器形成堵塞、影响正常灌装（亲身经历）。培养基的无菌性保障方式的选择应基于哪些方面去考虑？培养基厂家是否有大家各自的企业又采取哪种措施？另、现在市面上应该有厂家对其生产的培养基保证无菌性，公司采购后仅需采样检测确认无菌性后放行，领用配制仅需除菌过滤后灌装？
答：无菌保证方式的选择取决于产品工艺，应当能够最大程度模拟产品实际生产工艺。培养基过滤会堵塞是正常的，在配制结束立即用除菌滤芯先过一遍是个不错的选择。保证无菌的不仅确认无菌放行，该做都得做，参照药典，不再赘述。

Q6.指南6.3.5.1“应考虑在无菌工艺模拟试验开始前及14天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长试验。”对于促生长试验我有三个疑问：第一、无菌模拟前的促生长试验是否需确认合格后才能进行后面的无菌工艺模拟？第二、如此次无菌工艺模拟需用到多批次培养基，那促生长试验是否需对各批次培养基的促生长试验均需进行测试并合格？第三、为何模拟前已进行促生长并合格，模拟后也要进行促生长试验？
答：第一，可以同步进行。第二，需要的。第三，这是一个完整的闭环，前后都做证明我在整个培养周期内都是促生长合格的。不然无法排除培养过程中因为意外导致无法假阴性的可能。

Q7.指南6.3.6.1“无菌粉末产品及特殊剂型产品，如悬浊液、软膏/乳膏/乳液/凝胶等，在无菌工艺模拟试验中会使用其他模拟介质，如安慰剂等。”个人工作经历只做过注射剂、故对于其他特殊剂型接触不多。
答：不知道想问的是什么，猜测通常选择什么安慰剂？可选择甘露醇等

Q8.前面有提到，个人有经历过蛋白胨溶液除菌过滤灌装一定量后造成除菌滤芯堵塞、影响灌装正常进行，想咨询确认下培养基液除菌过滤是否会存在类似问题？做过大输液剂型或大批量的无菌工艺模拟的小伙伴应该比较有发言权。
答：Q5中有提到，不再赘述。

Q9.指南6.5“容器中培养基灌装体积应考虑适宜微生物生长的需要和容器内表面覆盖的要求，灌装体积不必与产品相同，但合适的灌装量既应保证产品通过倒置和旋转接触到所有内表面并有足够的氧气支持微生物的生长，又应利于对培养基的观察。”另在一些资料和论坛里看到一些坛友说无菌工艺模拟一般灌装量在1/3左右，请问装量的具体标准如何确定？个人印象中之前做轧盖密封性验证，对于培养基液的灌装量大约控制在略高于1/2，以保证正反置培养时可以全面接触容器内部。
答：装量标准不同指南众说纷纭，但是二分之一是普遍接受的，正反就可以完全接触。

Q10.指南6.4.1“应通过风险评估对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。”指南中全文仅在开头时轻轻提到一下无菌工艺模拟试验过程收率的要求，但后文中并未进行进一步的规范和解释。个人认为收率数据对于无菌工艺模拟试验亦是一个非常重要的数据，其能直观地反应试验过程是否流畅、正常。想问下各位的企业对于无菌工艺模拟试验中的得率、物料平衡方面有哪些具体的要求？
答：这个没法讲，就靠评估，每家设备工艺都不一样，反正不要太离谱。阴间操作有很多，反正收率到了就万事大吉，不展开了。

Q11.指南中6.6中有“培养基与空瓶切换”、“培养基与无菌注射用水切换”、“培养基灌装与设备空转的切换”、“生产结束后模拟”4种试验方法，大家各自企业都选择哪种形式的状态进行模拟？
答：没有切换，纯培养基罐装

猫咪特工

117342780 发表于 2022-06-23 12:07
第10条不敢苟同，比如你只有60%的收率，说明你的整个工艺过程是有问题的，甚至有可能出现问题，而没被覆盖到。物料平衡也要严格进行，比如灯检前后，培养前后物料平衡要求100%。灌装过程中，废弃任何一瓶都要有合理的解释。有可能那一瓶就是有菌的。

细节决定成败！！！

再者 我的研发批量很少，模拟罐装定50的收率，有何不可？

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117342780

木木杨1 发表于 2022-6-15 16:54
Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证 ...

第10条不敢苟同，比如你只有60%的收率，说明你的整个工艺过程是有问题的，甚至有可能出现问题，而没被覆盖到。物料平衡也要严格进行，比如灯检前后，培养前后物料平衡要求100%。灌装过程中，废弃任何一瓶都要有合理的解释。有可能那一瓶就是有菌的。

细节决定成败！！！

lunmulunmu

Q9,根据西林瓶或安瓿规格，能润洗容器内壁，又能看清楚溶液性状是否发生变化就可以了，5ml及以下规格瓶子，1/3-1/2即可。10ml及20ml瓶装3-4ml即可。

lunmulunmu

Q7，0.22之前加0.45，或0.8与0.45串起来后，再是0.22

猫咪特工

收藏一下 有时间再细看

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猫咪特工

木木杨1 发表于 2022-06-15 13:36
收藏一下 有时间再细看

楼主明明可以发十个帖子问的

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andyzheng

Q1：包材变更需要
Q2：按指南，首次确认工作量会大一点，后面每半年一次就轻松多了
Q4：中国药典2020版通则1121《抑菌效力检查法》
Q5：结合产品剂型和生产工艺选择培养基除/灭菌方法，外购的无菌培养基没用过
Q6：促生长试验和无菌工艺模拟试验同步进行
Q7：特殊剂型的模拟介质选择很关键，可能会影响试验的结果
Q9：装量能保证经过倒置和旋转后培养基能与包材内表面充分接触
Q10：参考产品工艺规程；培养基或者模拟介质的尾料，建议一并培养
Q11：培养基灌装与设备空转的切换

LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-6-15 13:38
楼主明明可以发十个帖子问的

那么水会不会很过分…

猫咪特工

刘舜禹 发表于 2022-6-15 15:53
那么水会不会很过分…

很正常啊，现在很多超过五行的基本都不看了
一个问题一个帖子也方便未来自己和他人检索

yhxxwssh

好帖子，收藏了，有些问题说不定以后还能一起讨论一下

栗子7

1.内包材尺寸或材质变更，需要。
2.前提条件是完成所有验证，具备生产条件的前提下进行。
3.产品需要进行临床或上市，需要在GMP符合性的生产线进行生产，即需要。
5.首先根据你的工艺，如是除菌过滤工艺，就需要模拟除菌过滤工艺。
6.1必然是先确认培养基促生长合格才可进行无菌工艺模拟。6.2每一批均需要进行。6.3前面促生长是确认购买的培养基能力。后面促生长是确认培养基能力没有被破坏。
8.会堵塞，所以一般有预过滤。
9.装量一般是灌装容器的1/2到2/3之间。

JimmyHE8888

木木杨1 发表于 2022-6-15 16:54
Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证 ...

给木木老师点赞

余默

木木杨1 发表于 2022-06-15 16:54
本帖最后由 木木杨1 于 2022-6-15 16:56 编辑

Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证可靠性。即可以理解此验证本质上不像工艺验证、与产品一一对应，其对应的是无菌保障条件，如厂房、设备、工艺、更衣等无菌相关条件。我疑惑的是：如无菌产品的原辅料、包材发生变更，从风险的角度出发需重新开展工艺验证并持续进行稳定性考察合格后进行审批或备案、但无需进行无菌工艺模拟吧？
答：看情况，如果包材变更引起相应的设备参数变更，或者本身包材尺寸发生变更可能会需要。

Q2.无菌工艺模拟试验开展的前提条件：指南中的6.1中对于无菌工艺模拟试验开展的前提条件描述个人觉得相对比较人性化，只是要求与无菌相关的一些验证和方法完成开发（如涉及到模拟过程的各工艺、公用设备的IOQ、PQ中与无菌控制和保障相关的项目，无菌控制的辅助设备、如清洗机、器具灭菌柜、隧道烘箱、洗瓶机等均完成清洗、灭菌方法和参数的开发及验证，厂房、人物流的更衣和消毒等相关方法完成验证……）我想确认下：大家各自企业对于无菌工艺模拟的前提条件是如何规定的？如按指南执行，固然人性化、也灵活一些，但复核确认时的工作比较麻烦。如一刀切直接要求完成所有的验证（除PQ中需与产品生产一起进行的外），又增加了一些工作量。
答：可以参照指南，但是为什么复核确认工作会比较麻烦？不是很能理解，可能是流程上的问题。

Q3.新品进入到何阶段后，需纳入车间无菌工艺模拟试验的范围中？之前有问过这个问题，有位坛友说“应当在临床批前引入培养基模拟灌装”，是否可以理解为该产品引入车间生产线进行生产前就需进行相关的评估、并通过无菌工艺模拟（评估如需）合格后，方可进入车间生产线进行生产？
答：简单来说，临床要上人了，之前再怎么打也是动物，到临床了必须慎之又慎。在车间生产线生产比如临床注册，放稳定性的，或者做毒理的，都可以在车间生产线生产而不用进行培养基模拟罐装。

Q4.指南6.3.2.3“用于模拟抑菌性产品的培养基，如有必要需评估抑菌性产品残存对其促生长能力及模拟试验结果的影响。”像此类产品生产线开展无菌工艺模拟前如何执行此条款的要求？是模拟前同步做一次清洁效果确认：对厂房、产线中抑菌性产品的残留进行采样检验么？
答：简单粗暴就是直接进行培养基模拟罐装，促生长过了就万事大吉。没底的话对产线的残留做下确认也可以。

Q5.针对培养基液本身无菌性的保障，指南中6.3.4“培养基的除菌与灭菌”中提供了除菌过滤、湿热灭菌、辐照灭菌三种保障方式，湿热灭菌应是指对于配制后的培养基液进行灭菌吧？但同样如灭菌过程过度杀灭，同样会影响培养基的促生长能力，易造成假阴性的结果。辐照灭菌应是指对配制前干粉态进行辐照吧？关于辐照灭菌接触较少，但大概知道其灭菌性能较强、可靠性也比较高，但关于人员的保护方面需要格外注意。除菌过滤应该是这三种中无菌保障相对较差的，且培养基液中的杂质、营养物质较多，使用除菌过滤一定量后易对过滤器形成堵塞、影响正常灌装（亲身经历）。培养基的无菌性保障方式的选择应基于哪些方面去考虑？培养基厂家是否有大家各自的企业又采取哪种措施？另、现在市面上应该有厂家对其生产的培养基保证无菌性，公司采购后仅需采样检测确认无菌性后放行，领用配制仅需除菌过滤后灌装？
答：无菌保证方式的选择取决于产品工艺，应当能够最大程度模拟产品实际生产工艺。培养基过滤会堵塞是正常的，在配制结束立即用除菌滤芯先过一遍是个不错的选择。保证无菌的不仅确认无菌放行，该做都得做，参照药典，不再赘述。

Q6.指南6.3.5.1“应考虑在无菌工艺模拟试验开始前及14天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长试验。”对于促生长试验我有三个疑问：第一、无菌模拟前的促生长试验是否需确认合格后才能进行后面的无菌工艺模拟？第二、如此次无菌工艺模拟需用到多批次培养基，那促生长试验是否需对各批次培养基的促生长试验均需进行测试并合格？第三、为何模拟前已进行促生长并合格，模拟后也要进行促生长试验？
答：第一，可以同步进行。第二，需要的。第三，这是一个完整的闭环，前后都做证明我在整个培养周期内都是促生长合格的。不然无法排除培养过程中因为意外导致无法假阴性的可能。

Q7.指南6.3.6.1“无菌粉末产品及特殊剂型产品，如悬浊液、软膏/乳膏/乳液/凝胶等，在无菌工艺模拟试验中会使用其他模拟介质，如安慰剂等。”个人工作经历只做过注射剂、故对于其他特殊剂型接触不多。
答：不知道想问的是什么，猜测通常选择什么安慰剂？可选择甘露醇等

Q8.前面有提到，个人有经历过蛋白胨溶液除菌过滤灌装一定量后造成除菌滤芯堵塞、影响灌装正常进行，想咨询确认下培养基液除菌过滤是否会存在类似问题？做过大输液剂型或大批量的无菌工艺模拟的小伙伴应该比较有发言权。
答：Q5中有提到，不再赘述。

Q9.指南6.5“容器中培养基灌装体积应考虑适宜微生物生长的需要和容器内表面覆盖的要求，灌装体积不必与产品相同，但合适的灌装量既应保证产品通过倒置和旋转接触到所有内表面并有足够的氧气支持微生物的生长，又应利于对培养基的观察。”另在一些资料和论坛里看到一些坛友说无菌工艺模拟一般灌装量在1/3左右，请问装量的具体标准如何确定？个人印象中之前做轧盖密封性验证，对于培养基液的灌装量大约控制在略高于1/2，以保证正反置培养时可以全面接触容器内部。
答：装量标准不同指南众说纷纭，但是二分之一是普遍接受的，正反就可以完全接触。

Q10.指南6.4.1“应通过风险评估对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。”指南中全文仅在开头时轻轻提到一下无菌工艺模拟试验过程收率的要求，但后文中并未进行进一步的规范和解释。个人认为收率数据对于无菌工艺模拟试验亦是一个非常重要的数据，其能直观地反应试验过程是否流畅、正常。想问下各位的企业对于无菌工艺模拟试验中的得率、物料平衡方面有哪些具体的要求？
答：这个没法讲，就靠评估，每家设备工艺都不一样，反正不要太离谱。阴间操作有很多，反正收率到了就万事大吉，不展开了。

Q11.指南中6.6中有“培养基与空瓶切换”、“培养基与无菌注射用水切换”、“培养基灌装与设备空转的切换”、“生产结束后模拟”4种试验方法，大家各自企业都选择哪种形式的状态进行模拟？
答：没有切换，纯培养基罐装

学习了学习了学习了！

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LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-6-15 15:55
很正常啊，现在很多超过五行的基本都不看了
一个问题一个帖子也方便未来自己和他人检索

言之有理，后面的十几条问题逐个发出来，也算留个检索链接了~

余默

尝试解释一下，看对楼主有没有帮助
1.原辅料不需要，只进行变更研究和工艺验证即可，但是内包材不但变更研究和工艺验证，还需要进行模拟灌装。
2.确认罐装之前的厂房，设备，设施，人员，消毒，灭菌方法等已完成最基本的验证确认工作。无它法，挨个列表确认就是了。也排除罐装失败是由上述因素没完成造成的。
3.个人理解，新品进入分两种情况，第一新厂房，新工艺，生产临床样品，在生产样品前完成最安全。新厂房，旧工艺，在工艺验证前完成。第二原有产品，有模拟灌装，但是需要加一个新产品，则需要考虑原模拟灌装的适用性，若不适用，则需要在进行新产品灌之前完成新的模拟灌装，同步进行清洁效果确认。
4.清洁确认无法排除抑菌性，抑菌性有可能来源于产品api，有可能来源外加于防腐或者抑菌剂。清洗方法无法清洁至无残留，要想排除，除非清洁方法能清洁至产品最小抑菌浓度之下。这个问题如楼上所说，促生长合格即可，当然如果已知清洁残留浓度高于产品最小抑菌浓度，促生长不合格，那么需要考虑加入中和剂，清洁验证也需要考虑去除抑菌的检测方法。
5.湿热，除菌过滤，辐射，都是对配制后的培养基处理方式，处理后均可就行促生长实验证明处理方式是否合格。培养基的无菌性保障基于无菌工艺考虑的。当然也别只考虑无菌，还得考虑假阴性。市面上有买的配置好的培养基，买回来灌就行了。但是得做好无菌对接。
6.第一指的是干粉培养基，可以当做干粉培养基的放行依据
第二需要
第三一个是证明干粉配眼镜无问题，一个是证明罐装过程无干扰，避免造成假阴性。
7.软糖，甘露醇，考虑流动性就可以。无菌指南有描述。
8.双级过滤，不会
9.一般通用1/2或者2/3，这个装量氧气足不足这个没想明白，也没想明白怎么证明。
10不破损的全部培养。
11培养基罐装与设备空转的转换

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LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-6-15 16:54
Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证 ...

Q6：
1.模拟前的促生长培养和模拟同步进行如果模拟前促生长异常，是否意味着很可能此次无菌工艺模拟白做了？
2.关于模拟前后做两次的促生长试验、您的解释我大概理解了，其实等同于如同一些设备关键性能在日常生产时做前后的挑战性试验，以此证明过程中的正常，对吧？
Q11：
此问题其实是针对无菌工艺模拟过程中实际运行批量和模拟时长的不匹配性的。往往无菌工艺模拟时模拟的无菌灌装时长等同或约大于产品在该工序的最长工艺时限，而模拟批量往往不能满足这么久的设备连续运转。故而需采取一种统一的原则进行空档期的模拟。你们公司应该也有的吧？

猫咪特工

Q6：正常不至于，因为培养基本身对抑菌效果有稀释作用，残留的那么些，在大量培养基稀释下效果也几乎没有了。这基于对抑菌剂本身的了解和产品工艺。通过往期的清洁验证数据得出残留量，把残留量分散到比如一万瓶培养基中，可以算出已经基本没多少含量了。
不放心就配制定量浓度的进行预实验，不过基本到不了那一步。
对于促生长的理解是这样的，可以类比设备，同个意思。

Q11：在我们理念看来，长时间的暴露风险本身是培养基考察的重要一环，如果用空瓶或者注射水可能导致风险分散（如果有微生物的恰好跑过去就是空瓶）。所以我们采用降低罐装速度或者设备停机的方式控制时间。

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猫咪特工

qjj12345 发表于 2022-06-16 10:29
本帖最后由 qjj12345 于 2022-6-16 10:37 编辑

尝试解释一下，看对楼主有没有帮助
1.原辅料不需要，只进行变更研究和工艺验证即可，但是内包材不但变更研究和工艺验证，还需要进行模拟灌装。
2.确认罐装之前的厂房，设备，设施，人员，消毒，灭菌方法等已完成最基本的验证确认工作。无它法，挨个列表确认就是了。也排除罐装失败是由上述因素没完成造成的。
3.个人理解，新品进入分两种情况，第一新厂房，新工艺，生产临床样品，在生产样品前完成最安全。新厂房，旧工艺，在工艺验证前完成。第二原有产品，有模拟灌装，但是需要加一个新产品，则需要考虑原模拟灌装的适用性，若不适用，则需要在进行新产品灌之前完成新的模拟灌装，同步进行清洁效果确认。
4.清洁确认无法排除抑菌性，抑菌性有可能来源于产品api，有可能来源外加于防腐或者抑菌剂。清洗方法无法清洁至无残留，要想排除，除非清洁方法能清洁至产品最小抑菌浓度之下。这个问题如楼上所说，促生长合格即可，当然如果已知清洁残留浓度高于产品最小抑菌浓度，促生长不合格，那么需要考虑加入中和剂，清洁验证也需要考虑去除抑菌的检测方法。
5.湿热，除菌过滤，辐射，都是对配制后的培养基处理方式，处理后均可就行促生长实验证明处理方式是否合格。培养基的无菌性保障基于无菌工艺考虑的。当然也别只考虑无菌，还得考虑假阴性。市面上有买的配置好的培养基，买回来灌就行了。但是得做好无菌对接。
6.第一指的是干粉培养基，可以当做干粉培养基的放行依据
第二需要
第三一个是证明干粉配眼镜无问题，一个是证明罐装过程无干扰，避免造成假阴性。
7.软糖，甘露醇，考虑流动性就可以。无菌指南有描述。
8.双级过滤，不会
9.一般通用1/2或者2/3，这个装量氧气足不足这个没想明白，也没想明白怎么证明。
10不破损的全部培养。
11培养基罐装与设备空转的转换

谢谢老师分享  学习了学习

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LiuShunyu

木木杨1 发表于 2022-6-16 12:46
Q6：正常不至于，因为培养基本身对抑菌效果有稀释作用，残留的那么些，在大量培养基稀释下效果也几乎没有了 ...

工艺模拟时，可以将设备最低速度模拟到设备验证的速度范围以外么？

猫咪特工

刘舜禹 发表于 2022-6-17 17:14
工艺模拟时，可以将设备最低速度模拟到设备验证的速度范围以外么？

一般将速度设定在工艺范围内