近日研读《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》而产生的一些疑问（上）

LiuShunyu

qjj12345 发表于 2022-6-16 10:29
尝试解释一下，看对楼主有没有帮助
1.原辅料不需要，只进行变更研究和工艺验证即可，但是内包材不但变更研 ...

请问下促生长试验的培养基液来源是如何的？QC实验室领取后自配进行促生长、还是从厂房模拟灌装的配制液分装部分进行相关促生长？

余默

刘舜禹 发表于 2022-06-22 09:26
请问下促生长试验的培养基液来源是如何的？QC实验室领取后自配进行促生长、还是从厂房模拟灌装的配制液分装部分进行相关促生长？

促生长，从头到尾一共做三次，干粉培养基检验放行的，需要QC自己去配制。
培养基模拟罐装，无菌处理后做一次，直接取厂房罐装线上配制的就可以。
罐装产品培养结束后，再做一次。取罐装结束后的即可。

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LiuShunyu

qjj12345 发表于 2022-6-22 09:37
促生长，从头到尾一共做三次，干粉培养基检验放行的，需要QC自己去配制。
培养基模拟罐装，无菌处理后做 ...

模拟灌装前后取的两次，是否应需刻意取无菌过滤后的？

余默

刘舜禹 发表于 2022-6-22 10:48
模拟灌装前后取的两次，是否应需刻意取无菌过滤后的？

湿热有明确要求。除菌和辐射并无。
站在无菌的角度考虑，从无菌建立到无菌结果的一个过程控制，既要保证无菌，又要避免假阴性，出了异常结果也能逐步分析。
没有刻意一说。

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Q1:培养基模拟灌装本来就是采用培养基代替产品，你的原辅料发生变化，对整个无菌保障系统是不会有影响的。但是包材变更不一定了，如规格发生了变更，实际上你的工艺发生了变更。如果常规培养基模拟灌装没有这个规格的或者不能覆盖的，是要重新做3批的。
Q2：前提条件是必须满足的，如果不能满足，你怎么能保证无菌工艺模式是没有问题的呢？复核为什么很麻烦，比如验证，就看看有没有相关的验证报告，报告有没有签批生效就OK了，又不用把里面的内容全部再复核一下。
Q3：上人了，就做吧。
Q:5：其他方式的培养基模拟灌装不太了解，对小容量液体注射剂的，培养基粉状的不是无菌的，配制之后进行除菌过滤。关于灭菌方式，与你产品灭菌的工艺一致，特殊的进行特殊考虑。
Q6：用到多批的培养基，能用多少呢？除非一瓶或袋装的太少。还有灌装前，培养基配制是混合混匀的，取混匀后的就好了，不需要每批都取。
Q8：液体不会，如果需要处理的，可以进行预过滤。根据培养基特性选择不同的过滤器。
Q9：一般1/3~1/2没有文件具体规定，行业内通常做法，只要能保证全部接触表面，同时顶部留有空间保证生长就行。

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木木杨1 发表于 2022-6-15 16:54
Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证 ...

第10条不敢苟同，比如你只有60%的收率，说明你的整个工艺过程是有问题的，甚至有可能出现问题，而没被覆盖到。物料平衡也要严格进行，比如灯检前后，培养前后物料平衡要求100%。灌装过程中，废弃任何一瓶都要有合理的解释。有可能那一瓶就是有菌的。

细节决定成败！！！

余默

117342780 发表于 2022-06-23 12:07
第10条不敢苟同，比如你只有60%的收率，说明你的整个工艺过程是有问题的，甚至有可能出现问题，而没被覆盖到。物料平衡也要严格进行，比如灯检前后，培养前后物料平衡要求100%。灌装过程中，废弃任何一瓶都要有合理的解释。有可能那一瓶就是有菌的。

细节决定成败！！！

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猫咪特工

117342780 发表于 2022-06-23 12:07
第10条不敢苟同，比如你只有60%的收率，说明你的整个工艺过程是有问题的，甚至有可能出现问题，而没被覆盖到。物料平衡也要严格进行，比如灯检前后，培养前后物料平衡要求100%。灌装过程中，废弃任何一瓶都要有合理的解释。有可能那一瓶就是有菌的。

细节决定成败！！！

你的理论的前提是，投料前 你就已经未卜先知地预见到了 这批收率可能不行，

所以在起草方案时，就已经放大到了足够的批量，从而保证了最终产出量符合要求

我可以这么理解么？

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猫咪特工

117342780 发表于 2022-06-23 12:07
第10条不敢苟同，比如你只有60%的收率，说明你的整个工艺过程是有问题的，甚至有可能出现问题，而没被覆盖到。物料平衡也要严格进行，比如灯检前后，培养前后物料平衡要求100%。灌装过程中，废弃任何一瓶都要有合理的解释。有可能那一瓶就是有菌的。

细节决定成败！！！

再者 我的研发批量很少，模拟罐装定50的收率，有何不可？

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猫咪特工

117342780 发表于 2022-06-23 11:36
Q1:培养基模拟灌装本来就是采用培养基代替产品，你的原辅料发生变化，对整个无菌保障系统是不会有影响的。但是包材变更不一定了，如规格发生了变更，实际上你的工艺发生了变更。如果常规培养基模拟灌装没有这个规格的或者不能覆盖的，是要重新做3批的。
Q2：前提条件是必须满足的，如果不能满足，你怎么能保证无菌工艺模式是没有问题的呢？复核为什么很麻烦，比如验证，就看看有没有相关的验证报告，报告有没有签批生效就OK了，又不用把里面的内容全部再复核一下。
Q3：上人了，就做吧。
Q:5：其他方式的培养基模拟灌装不太了解，对小容量液体注射剂的，培养基粉状的不是无菌的，配制之后进行除菌过滤。关于灭菌方式，与你产品灭菌的工艺一致，特殊的进行特殊考虑。
Q6：用到多批的培养基，能用多少呢？除非一瓶或袋装的太少。还有灌装前，培养基配制是混合混匀的，取混匀后的就好了，不需要每批都取。
Q8：液体不会，如果需要处理的，可以进行预过滤。根据培养基特性选择不同的过滤器。
Q9：一般1/3~1/2没有文件具体规定，行业内通常做法，只要能保证全部接触表面，同时顶部留有空间保证生长就行。

Q6 不敢苟同 用于培养基模拟灌装验证的物料  使用前应当进行检验并放行

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117342780

木木杨1 发表于 2022-6-23 12:20
再者 我的研发批量很少，模拟罐装定50的收率，有何不可？

这个是无菌制剂的APS，研发批量少，跟模拟灌装有什么关系？灌1000瓶，你收500瓶

猫咪特工

117342780 发表于 2022-6-23 13:10
这个是无菌制剂的APS，研发批量少，跟模拟灌装有什么关系？灌1000瓶，你收500瓶

无菌制剂临床批的培养基模拟灌装，不属于这个范畴么？

猫咪特工

117342780 发表于 2022-6-23 13:10
这个是无菌制剂的APS，研发批量少，跟模拟灌装有什么关系？灌1000瓶，你收500瓶

管道，滤芯等导致培养基有所损耗，此时收率已经只有50左右，可以接受么？

117342780

木木杨1 发表于 2022-6-23 13:12
管道，滤芯等导致培养基有所损耗，此时收率已经只有50左右，可以接受么？

可以可以可以可以，您说的都对

猫咪特工

117342780 发表于 2022-6-23 13:21
可以可以可以可以，您说的都对

哇怎么好好的  别摆烂啊  我还想继续水呢

余默

木木杨1 发表于 2022-6-23 13:22
哇怎么好好的  别摆烂啊  我还想继续水呢

我觉得老师说的有道理。

猫咪特工

qjj12345 发表于 2022-6-23 14:19
我觉得老师说的有道理。

我觉得qjj老师说得对

影子木枢

猫咪特工 发表于 2022-6-15 16:54
Q1.无菌工艺模拟试验的对象：从指南中可知无菌工艺模拟的对象是针对无菌产品在无菌厂房进行生产的无菌保证 ...

Q3 临床生产的无菌工艺模拟验证也要首次三批，半年一次再验证吗？

药白2021

影子木枢 发表于 2023-10-30 11:27
Q3 临床生产的无菌工艺模拟验证也要首次三批，半年一次再验证吗？

可以看下药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录第二十九条是这么说的：
制备工艺确认和验证的范围应当基于风险评估确定。对于无菌的临床试验用药品，灭菌工艺或无菌制备工艺的验证应当遵循现行技术要求，确保产品的无菌保证水平。对于生物制品的临床试验用药品，还应当确保病毒及其它病原体灭活/去除效果，保障受试者的安全。

无菌工艺的验证一般指APS，所有新产线的首次最好是3次。至于是否定期6个月做一次，考虑到临床产品。可能要看情况了。比方说一年可能只生产一批，可在临床产品生产前做一次APS。而不一定要卡6个月。

欧盟无菌附录是这么说的：
Normally, process simulation tests (periodic
revalidation) should be repeated twice a year (approximately every six months) for each aseptic
process, each filling line and each shift. Each operator should participate in at least one successful
APS annually. Consideration should be given to performing an APS after the last batch prior to shut
down, before long periods of inactivity or before decommissioning or relocation of a line.
对于每一种无菌工艺和灌装线，工艺模拟试验(周期性再验证) 通常一年应该被重复两次(大约每六个月)，每名操作人员至少要每年参加。当生产线长期不使用、或者在停用或移位前，应该考虑在最后一个生产批次后进行一次无菌工艺模拟试验。

轩云溪

有没有这个文件2018修订的，谢谢！