一个列表读懂各种类型包材相容性研究内容

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药品包装材料（简称药包材）与药物的相容性是指直接接触药品的包装组件与药物间的相互作用，包括吸附和迁移。为了保证上市药品的质量和人体用药的安全，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管部门高度关注的问题，也是各个药品研发及生产企业、科研院所和检测机构亟待研究的内容。这虽然对于广大研究者提出了较高的要求和挑战，但进行药物与包装材料相容性研究，对于选用对药物无影响、对人体无伤害的药包材并进一步保障药品的质量、疗效和安全而言不可或缺。
目前我国直接接触药品的包装材料和容器有药用玻璃（瓶、管）、塑料（瓶、片、膜、袋）、橡胶（胶塞、垫片）、金属（铝箔）和预灌封注射器（注射器针管、活塞和垫片）等五大类六十多个品种[1]。其中，玻璃、塑料、橡胶是相容性研究最常用的三种材料。虽然药包材的种类繁多，但是相容性的研究思路大致相同，CDE发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术的指导原则( 试行) 》[2]、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》[3]和《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》[4]均提出了将相容性研究的流程分为6个步骤(如图1所示)。尽管不同类型的包材与药物相容性的研究思路和流程大致相同，但是在个别研究阶段，包材类型不同会决定研究内容有所区别，本文针对玻璃、塑料、橡胶这三种最常用的材料，通过一张列表完整清晰地呈现出三种包材在相容性研究各个阶段中主要研究内容的异同点（见表1），以便帮助研究者们在从事不同包材相容性研究时理清思路。

▲图1-包材相容性研究流程

▲表1-不同药包材在各个研究阶段的主要研究内容

研究阶段		玻璃	塑料	橡胶
确定包装组件		确定直接接触药品的包装组件
充分收集信息		了解和分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式、 接触条件、生产工艺过程，并根据药品的理化性质对拟选择的包材进行初步评估
提取试验（模拟实验）		1. 常用提取介质：注射用水、pH 2.0缓冲液、pH 8.0缓冲液、pH 10.0缓冲液（缓冲液pH值应覆盖药液的pH范围） 2. 常用提取条件：加速提取（加热一定时间，依据产品灭菌条件和指导原则[3]） 3. 玻璃内表面耐受性影响因素试验（采用阳性对照预测玻璃脱片的可能性和趋势，考察项目有pH、玻璃内表面形貌、可见异物、不溶性微粒和Si、Si/B或Si/Al含量） 4. 无机元素（常量元素和微量元素均需考察） 5. 阴阳离子（主要是NH4+和SO42-）	1. 常用提取介质：注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液（缓冲液pH值应覆盖药液的pH范围）、10%、15%或50%乙醇水溶液 2. 常用提取条件：加速提取（加热一定时间，依据产品灭菌条件）、索氏提取、回流提取、超声提取 3. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物 4. 无机元素（只考察微量元素） 5. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察）	1. 常用提取介质：纯化水、pH 2.5缓冲液、pH 8.0缓冲液（缓冲液pH值应覆盖药液的pH范围）、10%、15%或50%乙醇水溶液、正己烷和二氯甲烷（针对气雾剂） 2. 常用提取条件：加速提取（加热一定时间，依据产品灭菌条件）、索氏提取、回流提取、超声提取 3. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物 4. 无机元素（只考察微量元素） 5. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察） 6. 不溶性微粒（密封件引入） 7. 可见异物（密封件引入）
相互作用研究	迁移试验	1. 玻璃内表面耐受性试验（采用实际药液考察玻璃是否脱片，考察项目有pH、玻璃内表面形貌、可见异物、不溶性微粒和Si、Si/B或Si/Al含量） 2. 无机元素（常量元素和微量元素均需考察） 3. 阴阳离子（主要是NH4+和SO42-）	1. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物 2. 无机元素（只考察微量元素） 3. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察） 4. 细菌回复突变（Ames）试验（当有新的浸出物出现且存在致突变性警示结构时才做）	1. 挥发性有机物、半挥发性有机物、难挥发性有机物 2. 无机元素（只考察微量元素） 3. 阴阳离子（由包材中组分决定是否考察） 4. 不溶性微粒（密封件引入） 5. 可见异物（密封件引入） 6. 细菌回复突变（Ames）试验（当浸出物中存在致突变性警示结构时才做）
	吸附试验	由药品的质量标准决定，主要包括性状、颜色、澄清度、含量、有关物质、渗透压、	由药品的质量标准决定，主要包括性状、颜色、澄清度、含量、有关物质、渗透压、	由药品的质量标准决定，主要包括性状、颜色、澄清度、含量、有关物质、渗透压、
试验结果分析		1. 玻璃内表面是否被侵蚀甚至脱片通过肉眼观察、亚甲蓝染色试验和电子显微镜下观察可直观清晰判断 2. 无机元素的限度确定主要依据元素在包材中的含量、ICH Q3D、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》 3. 阴阳离子（主要是NH4+和SO42-）限度确定依据离子在包材中的含量 4. 吸附试验中的检测项目的限度参考药品质量标准 5. 迁移实验中，若玻璃内表面被侵蚀或发生脱片，或无机元素试验结果超过限度的30%（元素杂质控制阈值[5]），或阴阳离子试验结果超过限度，则需要更换包材 6. 吸附试验中，若各个时间点原辅料含量相对0h变化率超过5%，或其他检测项目超出限度，确定是包材吸附造成的，则需要更换包材	1. 有机物的限度确定通过直接参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术的指导原则( 试行) 》中部分有机物的限度要求确定；或通过PDE、SCT方法确定；或查阅毒理学数据库（如Toxnet）和权威文献确定；或进行毒理学试验确定 2. 无机元素的限度确定主要依据元素在包材中的含量、ICH Q3D 3. 阴阳离子限度确定依据离子在包材中的含量 4. 吸附试验中的检测项目的限度参考药品质量标准 5. 迁移实验中，若无机元素试验结果超过限度的30%（元素杂质控制阈值[5]），或有机物、阴阳离子试验结果超过限度，则需要更换包材 6. 吸附试验中，若各个时间点原辅料含量相对0h变化率超过5%，或其他检测项目超出限度，确定是包材吸附造成的，则需要更换包材 7. 细菌回复突变（Ames）试验结果若为阳性则需要更换包材	1. 有机物的限度确定通过直接参考《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》中部分有机物的限度要求确定；或通过PDE、SCT方法确定；或查阅毒理学数据库（如Toxnet）和权威文献确定；或进行毒理学试验确定 2. 无机元素的限度确定主要依据元素在包材中的含量、ICH Q3D 3. 阴阳离子限度确定依据离子在包材中的含量 4. 不溶性微粒和可见异物的限度参考最新版《中国药典》中通则要求[6-7] 5. 吸附试验中的检测项目的限度参考药品质量标准 6. 迁移实验中，若无机元素试验结果超过限度的30%（元素杂质控制阈值[5]），或有机物、阴阳离子、不溶性微粒、可见异物试验结果超过限度，则需要更换包材 7. 吸附试验中，若各个时间点原辅料含量相对0h变化率超过5%，其他检测项目超出限度[8]，确定是包材吸附造成的，则需要更换包材 8. 细菌回复突变（Ames）试验结果若为阳性则需要更换包材
总结		对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论

由上表可清晰地观察到，玻璃、塑料和橡胶三种材料主要研究内容的区别集中在提取（模拟）试验、相互作用研究和试验结果评价三个方面，最主要区别在于提取（模拟）试验和迁移实验：对于玻璃的研究内容较少，重点关注内表面是否会被侵蚀和发生脱片、无机元素和阴阳离子三方面；对于塑料，除了无机元素和阴阳离子，最重要的是要关注有机可提取物和浸出物，这也是此类材料最大的难点；对于橡胶的研究内容最复杂，这是由于橡胶往往用于弹性体密封件，可能在与药品的相互作用过程中产生碎屑，因此除了可提取物和浸出物，还应关注可见异物和不溶性微粒。研究者们应根据包材的类型和组分确定每个研究阶段的重点考察项目，如结合药品的理化性质选择合适提取方法（提取介质和提取条件），确定考察的可提取物和浸出物，以便做到对症下药，从而避免盲目研究。

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参考文献

[1]原国家食品药品监督管理总局.YBB00142002-2015, 药品包装材料与药物相容性实验指导原则[S]. 2015.[2]原国家食品药品监督管理总局. 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则[EB/OL]. [2012-09-07]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/90946.html.[3]原国家食品药品监督管理总局. 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）[EB/OL]. [2015-07-28]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1616/126009.html.[4]国家药品监督管理局. 化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）[EB/OL].（2018-4-16）[2018-09-04]. http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2050/227855.html.[5]ICH Q3D Elemental Impurities[S].2019[6]中华人民共和国药典 2020年版(四部)通则0903[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2020.[7]中华人民共和国药典 2020年版(四部)通则0904[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2020.[8]中华人民共和国药典 2020年版(四部)指导原则9001[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2020.




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