药品全生命周期中有关批量间关联与分析

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背景概述在药品全生命周期中有涉及到临床研究批次批量、上市许可注册批批量、商业化生产批量等，在研发阶段控制合理的小批量可降低开发成本，但在商业化生产阶段合理范围的大批量可以降低生产成本。故平衡好研发阶段注册批量与商业化生产阶段批量关系就尤为重要，其可有效控制成本，可避免因注册批量不合适导致商业化生产后批量变更。
本文就有关药品不同生命周期阶段如何合规合理的制定批量，从批次定义、批量一般要求、结合批量变更要求对于研发注册批批量的建议三方面进行阐述分享。

一、批次定义

有关于批次的定义，在《药品生产质量管理规范》及其附录、ICH指导原则中均有提及，笔者进行梳理具体如下：

序号	参考法规条款	具体定义
1	ICHQ7《活性药物成分（API）的 GMP 指南》（20.术语）	批 Batch（or Lot）：在一个工艺或工艺系列中，所生产的一定的量在特定限度内具有均一性的物料。在连续生产的情况下，批可指生产的一个具体部分。批量的大小既可以由一个固定的量来确定，也可以由一个固定时间间隔内所生产的量来确定。
2	《药品生产质量管理规范（2010修订）》第三百一十二条	（二十七）批　　经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。　　例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
3	GMP（2010修订）附录《原料药》第三十二条	生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。
4	GMP（2010修订）附录《无菌药品》第六十条	第六十条  除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。
5	GMP（2010修订）附录《放射性药品》第二十六条	第二十六条  即时标记放射性药品每日使用同一钼锝发生器一次洗脱液和相同批号配套药盒进行标记的同种制剂，可作为一批管理。如满足上述条件，钼锝发生器同一日淋洗多次，每次制备的制剂作为亚批管理。保证产品可追溯。
6	GMP（2010修订）附录《医用氧》第二十四条	第二十四条  医用氧的充装生产过程应符合以下规定：（一）生产批号的划分应以同一连续生产周期中充装的医用氧为一个批次。
7	GMP（2010修订）附录《中药饮片》第四十九条	第四十九条  中药饮片应以同一批中药材在同一连续生产周期生产的一定数量相对均质的成品为一批。
8	《中华人民共和国药典》第三部通则（生物制品术语）	批 (Batch)   指在同一生产周期中，用同一批原料、同一方法生产所得的一定数量、均一的一批制品。亚批 (Sub Lot)   指一批均一的半成品分装于若干个中间容器中或通过多个分装机进行分装或使用不同的冻干机进行冻干，即形成为不同亚批。亚批是批的一部分。
9	ICHQ13《原料药和制剂的连续制造》（术语）	批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量

综上，批次定义以思维导图形式简要概述如下：

二、批量一般要求

根据CDE发布两个关于批量要求文件，《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》的通知、《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》，目前明确化学制剂批量一般要求关系如下：

• 化学仿制药口服固体制剂注册分类4类、5.2类BE研究批量：
  
  

序号	剂型	BE研究批量（以商业批量100%计）	是否须批量放大补充研究
1	片剂和胶囊剂（包括缓释制剂、咀嚼片、口崩片等）	以投料量计应不得低于10万制剂单位。	否
2	散剂、颗粒剂	应不得低于拟定商业化生产批量的1/10	否
3	片剂和胶囊剂（包括缓释制剂、咀嚼片、口崩片等）、散剂、颗粒剂	低于商业化批量的1/10或低于10万制剂单位	是；应将放大后的样品与BE研究批次样品和参比制剂进行全面的质量一致性对比研究：①经综合评估后认为放大研究批次样品与BE研究批次样品和参比制剂质量一致的，认可放大研究批次的批量为商业化生产的最大批量；②经综合评估认为研究资料不能证明放大研究批次的样品与BE研究批次样品和参比制剂质量一致的，应采用符合批量要求的样品重新进行BE研究。
4	特殊情形：如用于罕见病治疗的药物、按国家规定进行管制的药物	BE研究批量可低于上述要求，但该批量应在实际生产线的正常批量范围内	否
5	附：申请通过仿制药质量和疗效一致性评价或视同通过一致性评价的口服固体制剂，如涉及BE研究批次样品批量的，参照上述要求执行。

• 化学仿制药注册批批量
  
  

序号	给药途径	剂型	注册批批量（以商业批量100%计）
1	口服固体制剂	普通片剂/胶囊剂（如速释片剂或胶囊剂等）	注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%或10万制剂单位，两者中选更多的。
		散剂/溶液剂/混悬剂/颗粒剂/糖浆剂	注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%
		缓控释片剂/胶囊	注册批三批均应该至少达到10万制剂单位，建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致。
2	注射剂/局部用无菌制剂（眼用和耳用制剂）		注册批三批中的两个批次应至少达到（1）拟定商业化生产规模的10%；或（2）如果每瓶/支的灌装量大于2.0ml，则为50L/批，如果灌装量不超过2.0ml，则为30L/批；上述（1）或（2）应选择批量更大的（包装后）。申请人申报多种灌装规格（如1 mL、2 mL和3 mL）时，建议批量应至少达到50L。第三个批次可以低于拟定商业化生产规模的10%，但应至少达到注册批最大批量的25%（包装后）。
3	特殊注射剂（如脂质体、微球、胶束等）/吸入气雾剂/吸入粉雾剂		建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致。
4	透皮贴剂		注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%（包装后），或者25,000个制剂单位（每种规格），两者中选更多的。（对于骨架型产品，以透皮贴片大小（表面积）来确定不同规格时，建议申报时提交采用三批骨架层生产的贴片研究数据）
5	乳膏剂/软膏剂/凝胶剂/栓剂（非无菌类）		注册批三批均应至少达到100kg或者拟定商业化生产规模的10%，两者中选更多的（包装后）。
6	特殊情形：（1）罕见病药物；（2）国家管制类药物		其仿制药注册批规模可低于上述要求
7	注：如有其它特殊原因（商业因素除外）无法满足上述基本要求的，建议申报前与监管机构进行沟通。

三、结合批量变更要求对于研发注册批批量的建议
结合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中关于商业化生产批量与注册批量关系来判断变更类别归属，从成本控制及风险角度来对注册批量的制定进行考量。

序号	变更级别	具体变更情形	变更提交形式
1	微小变更	1.1 普通口服固体制剂和非无菌半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以内（包括10倍）。	年度报告形式说明变更情况
		1.2 非无菌液体制剂的生产批量变更
		1.3 采用终端灭菌工艺的制剂，微生物负荷水平不变的前提下，溶液储存时间的增加不超过原批准时限的 50%。
2	中等变更	2.1 普通口服固体制剂和非无菌半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以上。	备案形式说明变更情况
		2.2 采用终端灭菌工艺的制剂，微生物负荷水平不变的前提下，溶液储存时间的增加超过原批准时限的50%。
		2.3 采用无菌生产工艺的无菌制剂的批量变更，同时与无菌保障水平相关的步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）增加。
3	重大变更	特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）的生产批量变更。	提交补充申请

综上：通过上市后因商业化批量不一致导致所需做变更研究工作来看，对于仿制化学药注册批批量建议如下：

序号	仿制化药剂型等信息	注册批量建议
1	普通口服固体制剂和非无菌半固体制剂	可考虑注册批的批量为其商业化批量的10倍以内。
2	非无菌液体制剂	注册批批量在设备允许的正常批量范围内即可，可与商业化批量不一致
3	采用终端灭菌工艺的制剂	在注册批与商业批的微生物负荷水平不变，且后续拟定商业批溶液贮存时间不超过注册批的50%，在满足上述条件下可考虑注册批批量与商业批量不一致。
4	采用无菌生产工艺的无菌制剂的批量变更，同时与无菌保障水平相关的步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）增加。	建议注册批与商业批保持一致
5	特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）	注册批与商业批保持一致

附：有关批次定义、批量、批量变更相关法规

序号	发文名称	发布日期	实施日期	发文网址链接
1	ICHQ7原料药生产的GMP指南	2000.11	——	https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/1/0
2	药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）	2011.01.17	2011.03.01	https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20110117120001434.html
3	GMP附录《无菌药品》	2011.02.24	2011.03.01	https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20110224164501312.html
4	GMP附录《原料药》	2011.02.24	2011.03.01
5	GMP附录《放射性药品》	2012.12.06	——	https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20121206120001755.html
6	GMP附录《中药饮片》	2014.06.27	2014.07.01	https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20140627120001537.html
7	GMP附录《医用氧》	2014.06.27	2014.07.01
8	关于发布《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》的通知	2018.06.22	——	https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ed6b8e3c5c36edb40b1e19965092cfd7
9	关于发布《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》的通知	2018.08.30	——	https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/48a099103116a99a5e40007f68a47436
10	ICHQ13原料药和制剂的连续制造（草案）	2021.07.27	——	https://www.ich.org/page/quality-guidelines
11	《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》	2021.02.10	2021.02.10	https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4ec3dca752a82347bdf24ad3d3e85113

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