注册圈百问百答系列5期—— 仿制药注册【1】

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问题1：关于制剂杂质标准制订的问题：国内4类仿制药申报，制剂有各国药典标准和进口注册标准的情况下，杂质定标准是否还需要同时参考ICH Q3B并且满足Q3B的要求呢？各国药典标准和进口注册标准都比Q3B标准松的情况下，杂质标准可不可以定得比Q3B松呢？（比如参考各国药典标准/进口注册标准，取最严格的，但仍然比Q3B要松，是否能被接受呢？）

回答： Q3B那个限度是针对没有安全性数据的杂质的，既然上药典了，说明这个杂质的安全性受到了各国PV监管的评估。药典有收录的杂质，仿制药不用按这个指导原则。你仔细看这个指导原则，限度主要是针对没数据的杂质。只要你有数据/理论支持，可以超。需要注意各项的适用范围。质量标准不低于参比制剂标准及药典标准。当然，也要看你报那个市场，欧盟有的国家要求严格，要按照ICH来。

问题2：国内注册，目前制剂申报4类仿制药，按照ICH M4来准备CTD，原料药关联DMF，制剂厂家自身对于原料药的控制信息需不需要放到CTD里头呢（包括原料药质量标准、分析方法、方法学验证等内容）？如果需要的话，具体放在哪个章节呢，M4的P部分好像没有看到有专门描述这块内容的地方。

回答1：需要放，P.4。可选择只放验证结论表，验证报告或者作为附件，或参见关联API申报资料S.4”。

回答2：如果跟原料药厂家方法一致的话，可以不放验证相关。只放标准对比表。

回答3：需要提供，可以继续按原来的习惯在P4中提供，也可以在3.2.S.4的章节提供，仅提供原来P4要求的就行。

问题3：我公司有两个项目，都是仿制药，一个是3类一个是4类，需要按照M4格式准备申报资料，但是非临床和临床我们都没做，请问提交的非临床试验报告和临床研究报告是需要用文献代替，还是写不适用？另外4类仿制药注射剂，刺激实验那部分实验必须做吗？资料写在那部分？

回答1：4类仿制药，如果没做非临床和临床，可以写不适用，不必写文献。真3类，如果国内没有同品种上市过，应该要做临床。注射剂刺激性，一般都做。资料放在4.2.2.6局部毒理/4.2.2.7其他特殊毒理。

回答2：模块2里面抄原研说明书和文献就行。模块4和5给一个封皮、一张纸，参见看模块2。高风险制剂的刺激实验肯定要做的，模块4里有位置放。

问题4：仿制药原料药申报，结构确证这块，我们委外做的元素分析，检测机构有CNAS认证，但是范围没有元素分析， 元素分析报告不能盖CNAS章，这种机构检测的图谱可以用于申报吗？

回答：可以，要附上和机构签订的合同或者检测协议。

问题5：化学仿制药，你们在3.2.P.2章节会放小试研究，中试批研究的图谱么？在3.2.P.5会放分析方法学开发的图谱么？

回答：放典型图谱。

问题6：现在哪一类仿制药可以申请商品名?

回答：1类新药才能用商品名。我们好多国内仿制药用的是注册商标，不是商品名。商品名是国家局批准的，商标名是向工商局申请的。

问题7：仿制药和原研药的主要含量一样，但总重量不一样可以吗？CDE 那边有什么指导和案例吗？

回答：仿制药要求跟参比具有相同的活性成分、适应症、剂型、规格、用法用量，没要求处方和重量一致。

问题8：仿制药申报临床不需要做BE的，稳定性几个月可以？

回答：6个月。

问题9：仿制药4类和一致性评价，申报过程有啥主要区别？

回答：填的注册申请表不一样；审评收费和审评时限不一样，资料格式不一样，药学研究差不多，一致性评价的可能没有参比 4类肯定是有的，一个是新仿制，一个是已上市变更。仿制药BE备案需要稳定性3个月数据，一致性评价BE备案不需要。

问题10：最近报的仿制药，按照M4整理申报资料，原辅包证明性文件这一块，有试过只放使用授权书。供应商审计报告、质量协议这些都没放的吗？

回答：授权书、合成路线、合同、发票、厂家COA、审计、质量协议，能放的都放。已登记的只放授权书可行。

问题11：外用制剂需要做动物皮肤过敏实验吗？

回答：参照《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》。 

问题12：现在我们有个仿制药品种申报，按照M4格式整理资料，原料药是外购的，制定了内控标准。现在跟研发人员有几个问题在沟通：

（1）原料药的内控标准的开发和研究是放在3.2.P.4里面还是放在3.2.S里面？

（2）制剂质量标准的开发和筛选（特别是跟各国药典对比的部分）是放在3.2.P.5.2分析方法里面还是放在3.2.P.5.3分析方法的验证里面？

回答1：1. 原料药内控标准开发研究放3.2.S，最终的标准会放一份在P.4。2 制剂标准开发放5.2。

回答2：1.放S里面2.放分析方法里面。

回答3：原料药的内控标准的开发和研究也可以放在3.2.P.4里面；制剂质量标准的开发和筛选不建议放在3.2.P.5.3分析方法的验证里面。

问题13：现在仿制药报上市（化药制剂），关联的原料药状态是I的，是不是必须先要有原料的受理号，才给受理制剂?

回答：原料不走单独审评的话没有受理号，有登记号就可以。让原料药厂家出具授权书关联审评即可。你在申请人之窗填写原料药登记表，他就会生成一个登记号，等你光盘寄到CDE，资料没问题，他受理了以后，才有受理号。

问题14：仿制药CTD申报资料证明性文件，还提交药品生产许可证吗，根据国家局发布的取消药品证明性文件清单中，国产药品注册审批可以不提交药品生产许可证，大家还有提交吗？受理时是否还要求提交？

回答：生产许可证必须提交，原料药没有申报品种的生产范围、制剂没有申报品种的剂型范围，没有受托生产的品种、没有委托生产的品种，这些都不给受理，生产许可证查的非常严格和仔细。你要申报哪个品种，申报前就要在生产许可证完成该品种的生产范围增项，原料药是按品种批生产范围，制剂是按照剂型批。辅料现在不上药品生产许可证了。

问题15：境外的仿制药，在国内先BE备案及试验后，再申报上市申请。注册费用，是按照需要临床的仿制药标准缴纳吗？

回答：按照进口仿制药，需要临床审评的费用交。

问题16：对于无菌原辅料混合后直接分装的无菌粉针剂，仿制药的注册批批量怎么定？

回答1：CDE关于发布《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》的通知，可以参考一下。

回答2：无菌分装粉针产品属于连续生产,申报时批量没有严格的界限，企业可根据原料批量、分装时间、产品生产线的情况和验证情况综合考虑制定。

问题17：现在国内仿制药的BE试验开展前，需要向遗传办备案申请吗？

回答：涉及外资的，就要备案，不涉及就不需要。

问题18：一个日本原研的产品贮藏是10℃以下，国内仿制药是冷处贮藏，中国药典冷处是2-10℃，如果再进行仿制的话，贮藏应该是什么条件啊？日本10℃以下贮藏，没有温度下限么？

回答：就冷处贮藏。注射液的话建议要有温度下限。

问题19：吸入溶液或鼻喷雾剂4类仿制药需要做局部刺激性试验等非临床安全性研究吗？

回答：按照老指导原则，非口服的一般都要做刺激性的。

问题20：我们做仿制药的话只关注原研专利和国内专利吗，其它国家的专利还要规避吗？国内上市。

回答：你想在某个国家上市，看是否侵权是要看原研或其他家是否在那个国家申请了专利。如果是为了不侵权，你就看国内的，如果为了参考工艺你就都看看。

问题21：参比制剂的规格和适应症数量和国内已上市多年的制剂不一致，仿制时候，可以按国内的规格和适应症报吗？如果这么报需不需要做临床实验？（注射剂）

回答：不可以，仿制是仿原研，不管三类还是四类。仿制药需具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量。

问题22：一般仿制药原料药登记，国内没有标准的，是不是要提交通用名称核准啊？原料药登记也要提交么？

回答：需要。

问题23：3类或者4类口服溶液的仿制药，在浓度一致的前提下，装量可以不一致吗？

回答：我之前问的是可以。如果是根据已上市药物药学变更上来讲，是中等变更，风险倒是觉得还好。

问题24：M4格式，化学仿制药口服固体制剂体外溶出曲线的数据大家是放在3.2.P.2么？

回答：3.2.P.2.2.3制剂相关特性。

问题25：仿制药BE备案,BE备案的时候原料药还没有备案的话或者还是I的状态的话，那BE备案表里的原料药生产工艺信息都需要提供的么？

回答1：原料如果没登记或登记状态I，需要。

回答2：使用了尚未在国内批准上市的原料药，BE备案表里的原料药生产工艺信息都需要提供。

问题26：口服固体制剂，HDPE瓶包装，3类仿制药报临床的话，一定需要做使用中稳定性吗？

回答：建议明确使用期限及使用过程中贮藏条件，并在说明书中增订相关内容。需要做使用中稳定性。

问题27：仿制药没有做临床和非临床，上市许可申请时，CTD资料中2.4-2.7以及模块4和模块5是直接写不适用还是写个综述？

回答：2.4-2.7不能写不适用。要有综述和文献资料。模块4和模块5可以写不适用。

问题28：仿制药3类，制剂质量标准中重金属和砷盐的限度如何制定？

回答：参照ICH Q3D。

问题29：口服溶液的规格是按浓度来算的吗？如果参比制剂和仿制药的浓度一致，但是包装规格不一致，参比制剂为500ml，仿制药为200ml。这样的话影响申报吗？

回答：口服液规格是g/ml，你那个是包装规格。随便搜个口服液，比如H20171343，NMPA批准信息是1mg/ml，包装规格才是100ml/瓶/盒。变更指导原则也明确变口服液包装规格是中等变更。

问题30：有一个进口仿制药，如果该产品没有在境外任何国家上市，可以在中国申报上市吗？

回答：既然是进口仿制药，就一定是在境外上市的产品，如未在境外任何国家上市，中国也未上市，应该是创新药，创新药可以在中国申报临床再申报上市。

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