杂质限度制定系列文章——小分子有机化合物

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五、小分子有机化合物

本文所讨论的小分子有机化合物主要为药物在生产、贮存过程中使用、产生或引入的小分子化合物，包括有机溶剂、反应试剂、防腐剂、增塑剂、降解产物等。

01 小分子有机化合物杂质控制策略

1.1 基于安全性基于安全性制定杂质限度的操作方法从上到下依次为：a）确认是否为体内代谢物；如是，则认为安全性风险较低，基于实际可能性或后续影响制定合理限度；否则进入下一步。b）查阅相关指导原则或文献资料，确认是否收载；如ICHQ3C、ICHQ3D、ICHM7等，收载则按照指导原则的规定制定限度；否则进入下一步。c）核对是否有相关官方要求，如食品标准、环境卫生标准等；有官方要求同官方要求；否则进入下一步。d）评估是否具有警示结构，必要时采用专业软件进行预测；并进入下一步。e）检索毒理学数据库，基于毒理学数据计算PDE/AI；无毒理学数据有警示结构按照TTC计算限度，无毒理学数据无警示结构则进入下一步。f）上述均无结果，可参考相似结构。g）必要时进行安全性相关的试验。
注：体内代谢物的安全性风险一般较低；实践中一般药企很少进行小分子有机化合物的毒理试验，大多为科研院所等研究机构。
1.2 没有安全性风险如杂质安全性风险很低，或杂质含量低于基于安全性制定的限度，则根据实际可能性与后续影响评估合理的限度。
02 限度制定案例

有机溶剂主要参考ICHQ3C，1、2、3类溶剂的限度同最新版本ICHQ3C，其他小分子有机化合物限度制定的一般做法如下：

• 如为体内代谢物，限度可设置为0.5%或更高；
• 非体内代谢产物，则核对是否有相关官方要求；
• 无官方要求，评估是否有警示结构，检索毒理研究数据；
• 上述均无结果，参考相似结构。
  

2.1 案例-体内代谢物甲胺可在体内代谢生成，或从食物、饮料及香烟烟雾中摄取。甲胺在尿液中大量存在，同时也分布在血液和组织中。由此可知，甲胺的安全性风险较低，可将限度设置为0.5%或更高。
2.2 案例-检索毒理学数据库丙烯酸非体内代谢物，ICHQ3C目前未收载，未检索到官方要求，软件预测无致突变性。人体研究：无论接触途径如何，丙烯酸都会被迅速吸收和代谢。丙烯酸通过口服途径摄入具有低至中度急性毒性。研究表明丙烯酸不致畸，对生殖无影响。没有丙烯酸的致癌性数据。NOAEL为83mg/kg/d (大鼠经口，90天饮用水研究)。以上数据来自HSDB（Hazardous Substances Data Bank，危险物质数据库）。口服药物可根据该NOAEL计算PDE，丙烯酸限度=PDE/最大日剂量。PDE=83 mg/kg/d×50kg/5×10×5×1×1=16.6mg/dF1=5（大鼠），F3=5（90天），F4=1（无致癌数据，不致畸，对生殖无影响），F5=1-5(NOAEL，建议取5)
注：数据库中有多个研究结果，可根据与药物的相关性选择合理的数据，如相同的给药途径。计算的限度一般不得超过0.5%。
2.3 案例-无法基于毒理学数据计算限度异己烷，非体内代谢物，ICHQ3C目前未收载，未检索到官方要求，无警示结构。未检索到可以用于计算限度的毒理学数据，HSDB数据库提示“亚慢性或慢性暴露/30只大鼠每天口服给药异己烷稀释在橄榄油中8周。异己烷的神经毒性低于正己烷。”因此可以参考ICHQ3C中的正己烷（290ppm）制定异己烷限度。
2.4 案例-食品添加剂口服药物可以通过查阅《GB 2760食品添加剂使用标准》，检索相关食品添加剂允许的限度。如丙二醇，在生湿面制品与糕点中最大使用量分别为1.5、3.0g/kg。在口服药物中的丙二醇限度可以同糕点中最大使用量3.0g/kg，设置为0.3%。
2.5 案例-实际可能性

Q1:

某口服制剂（最大日剂量200mg）原料药中间体1合成工艺中用到丙烯酸，后经过3步合成工艺到达原料药成品，多批次检测结果均为5ppm-20ppm之间，请问该原料药的丙烯酸应该如何控制？

A:

丙烯酸限度=16.6 mg/d÷200mg/d=8.3%，修订为0.5%（5000ppm）

多批次实测值均远小于限度（不到限度的1%），该试剂风险较小，不需要常规检测。


注：基于安全性计算的限度，在这种情况下一般不建议根据实际情况收紧，以免影响杂质的控制策略，如将限度收紧为40ppm，实测结果与限度较为接近，存在较高的超标风险，需要进行常规检测。
Q2:

上述丙烯酸如为最后一步合成工艺中应用，且缺乏后续的清除工艺，其他与情况1一样，请问该原料药的丙烯酸应该如何控制？

A:

生产工艺表明该试剂残留的风险较高，一般建议常规检测。可以根据实际可能性收紧限度（0.5%以下），以控制工艺的异常波动。

注：杂质的风险评估一般从超标与工艺两个方面出发，工艺风险较大，即使实测结果低，可能也需要进行常规检测或者提供更多的批次研究数据论证残留风险，进行跳检或不进行常规控制。若多批次检测结果很低，也可以不控制或者跳检。
2.6 案例-基于LD50计算限度如能检索到NOEL/NOAEL，LOEL/LOAEL等数据，计算PDE的方法参见ICHQ3C附录3。但是很多时候无法查询到NOEL与LOEL，只能查到LD50（半数致死量）。NOEL=LD50/2000(源自欧盟原料药委员会发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，2000为经验常数）
注：该NOEL为推测值，非真实的安全性研究数据，只有在无其他数据可用的情况下采用。LC50可以转换为LD50，空气中浓度转化重量的计算方法见ICHQ3C附录3第二部分。
Q3:

某口服药物（最大日剂量100mg）原料药中三氟乙酸限度应设置为多少？

A:

三氟乙酸非体内代谢物，ICHQ3C目前未收载，未检索到官方要求，不致畸不致癌，口服途径大鼠LD50为200mg/kg（数据来源HSDB）。

NOEL=200/2000 =0.1mg/kgPDE=0.1×50/5×10×10×1×1=0.01mg/d


注：LD50为急性毒性试验，一般F3为10，基于LD50计算的PDE值一般较小。如果相似结构化合物已论证安全性风险，且有对比试验表明该化合物安全性风险与相似结构化合物相当或更好，限度建议同相似结构化合物（见异己烷案例），而不是基于LD50计算限度。限度=0.01÷100=0.01%

03 如何选择毒性数据计算杂质限度


Q4:

NOEL/NOAEL、LOEL/LOAEL、TD50、TTC、LD50计算限度时以哪个为准？

A:

除TTC外，以上数据如均为同类或相关研究，首选NOEL/NOAEL计算PDE，其次选择LOEL/LOAEL；无以上数据，选择TD50；有警示结构无以上数据，选择TTC；无警示结构无以上数据，选择LD50。

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cdw

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