BE 药-时曲线典型图谱浅析

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前言

生物等效性（bioequivalency，BE）的定义：在相似的试验条件下，单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度（药物浓度Cmax）和吸收程度（药物浓度-时间曲线下面积AUC）与参比制剂的差异在可接受范围内，指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。2013版FDA橙皮书指出：基于FDA医学专家的意见，在受试药品与参比制剂比较试验中，如果其两个参数（Cmax和AUC）的比较结果相差大于20%，就认定受试药品和参比制剂之间存在显著差异，即不符合生物等效性要求。
仿制药一致性评价，其目的是获得质量良好且稳定可控、通过BE途径得到疗效与安全性比肩、具有完整临床数据的药品。目前国内有部分的改良型新药也可以通过BE获得批准。以BE研究结果代替临床结果，通过BE途径简化临床可以避免不必要的重复研究，尽可能减少为获得生产批件而浪费的时间和资金投入。显然，无论是仿制药还是某些通过BE获批的改良型新药，BE是除了药学研究之外至关重要的一部分。本文以某产品的药-时曲线的典型图谱举例并进行分析。
01 AUC和Cmax均相似

图1

分析：曲线几乎重叠，Cmax、AUC和Tmax也几乎相等，属于比较理想的曲线，可以证明受试药品与参比药品的生物等效性。

图2

分析：Cmax、AUC相等，Tmax略有不同，意味着可能是早吃或晚吃几分钟药，并不影响其药品的吸收与代谢，目前暂时无Tmax相等的相关要求。

图3

分析：两条曲线虽然形态不同，但Cmax、AUC均在要求范围内，即生物等效。原因可能为：一，有些药物由于药物本身性质原因，如半衰期短、不稳定等，上市时不得不将药品设计为小规格，进行多次服用。后将药物的剂型改为大规格或缓控释药品，使药物缓慢释放，可以通过BE证明药物在体内的药代学一致。二，该图中AUC0-T不能代表AUC0-∞。一方面因为实验取样时间点设计的不合理，不能全部覆盖药物吸收和分布的整个过程；另一方面可能是由于该受试者个体情况比较特殊，应该对比饮食、体检报告以及和其他受试者的数据综合讨论。

02 AUC 不相似，Cmax相似

图4
分析：AUC不相似的原因，可能是因为AUC可以在一定程度下代表一个药品在体内留存的剂量。药品的剂量不同，那么有可能是在某些地方损失了，比如胃肠道降解，错过最佳的小肠吸收部位而未被吸收等。通过该图谱显示，可能是受试者在不同周期的状态不同，R药在约2小时之前吸收较低，之后突然吸收升高，可能是药品卡在胃肠道或者药品为肠溶制剂，未能充分崩散并吸收，造成在某个时间点突释。

图5
分析：同上，受试者在不同周期的状态不同（如饮食、情绪、服用药物时姿势、服用方式等），或者受试药品与参比药品自身差异，导致吸收略有差异。该图仅作为举例。论。
03 AUC 相似，Cmax不相似

图6

图7

图8

分析：人体就像一个漏斗，药就像水龙头里面的水，水流下去的时候肯定是先有一部分代谢掉的，然后才慢慢的蓄水，直至出现类似于正态分布的血药浓度曲线。图例显示的药品吸收慢或快，也就是制剂在崩解和吸收的过程中是慢于或快于参比制剂。AUC相似表明总体吸收无显著差异，Cmax不相似只是吸收慢或快。对于某些治疗窗较窄的药品，低于治疗剂量或者高于中毒剂量都不是理想情况，BE不通过。假如药物的生物药剂学分类是BCS2类或者4类，为低渗透，制剂的难度远大于BCS1类和3类，须更加注重制剂的崩解和溶出过程。

图9

分析：药-时曲线中有双峰出现一般认为是肠肝循环引起的。肠肝循环指的是药物经过肝脏代谢以后，代谢物或者未代谢的药物，会经过胆汁排入到十二指肠，然后再由十二指肠到小肠，其中一部分通过尿液排出体外，另一部分会经过小肠进行重吸收，小肠重吸收以后的代谢产物再经过肝门静脉流入到肝，然后再经过肝脏的代谢进入肠腔，这样反复的过程叫做肠肝循环。针对该图R药出现双峰，而A药未出现的情况，那么可能不是肠肝循环造成的。该图可以看出，在1h药物吸收的快慢程度明显不同，可能是药品的差异引起的，还需要对比其他受试者药-时曲线进行解析。
04 AUC和Cmax均不相似

图10

分析：A药吸收速度和程度均大于R药，除了药品本身差异以外，猜测可能为病人服用过肝药酶诱导剂，如饮酒。

图11

分析：取血时间的未设计好，曲线不平滑，应在Tmax附近增加取血点。

图12

分析：A药吸收速度和程度均大于R药，除了药品本身差异，R药不能呈现类似于正态分布的药-时曲线，猜测可能为受试者服用过肝药酶抑制剂，如柚子。
AUC和Cmax均不相似，BE不通过的原因五花八门，针对于常见问题总结如下：1、药物本身原因：药物高变异、药物处方工艺未摸索透彻等，这里不多赘述；2、临床因素：从方案设计、受试者筛选、人员管理、服药、采血、血样保存和处理，再到检测方法学验证和检测、数据分析和统计，每一个环节都有可能产生差异。（1）受试者筛选：首先看药物的性质，在体内的药理、药代形式，会有哪些可能的影响因素存在，如血红蛋白偏低、体脂偏高、女性生理周期等，虽然符合筛选标准，但是异于常人的关键指标需要注意。（2）人员管理：吸烟、喝酒、饮食习惯等。（3）服药：一般根据说明书服用，但是还需要注意：①早起未进水，口干舌燥，能否将服用的240mL水分为两部分服用，一部分用于润湿咽喉，一部分用于服用药物，这样避免药物卡在咽喉部位，尤其是咽喉偏窄的人群；②服用药物的时候是站立姿势还是坐姿，有些受试者坐的时候容易“驼背”，如能站立姿势喝药，就可以避免卡在咽喉部位（有些肠溶制剂会被食物影响，吃完药还要跳一跳，属特殊情况）；③颗粒剂、混悬剂需要用水溶解后服用，怎么溶解、搅拌多久时间算溶解，这些因素都需要考虑；④服用药后可以看电视或打游戏吗？心情的状态会不会影响药物的吸收，但是如何保证两周期或者三周期内受试者心情状态是一样的。（4）采血：需要在Tmax设计足够的取样点，采血期间采血手臂的放置状态不同会影响血液的流动状态，进而影响血药浓度。（5）血样保存和处理：应当寻找合适的处理方法，离心的转速、标准品的加入都需要考察，冷藏过程中也可能导致样品的变化，需要及时处理，保存稳定的血清进行待测。（6）检测：标准曲线的建立，质控的加入时间点设置。
个人认为，如同制剂的“质量源于设计”，生物等效性的临床方案需要在研究之初设计好，针对不同的药品，寻找所谓的“临床的关键属性”，做好风险评估，同时兼顾相关法规与指导原则，换而言之，临床效果好的药物的基础肯定还是药品做得好。先做好药品，才有之后的质量合格、临床有效。观点如有不同，望同行多指教。

参考文献:

[1] Lawrence X.Yu，Bing.V.Li，姚立新.FDA生物等效性标准[M].北京：北京大学医学出版社，2017：27-44.

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