常见制剂以及基于剂型原料药CQAs设定的一般考虑

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从药学研究的进程来讲，原料药绝大部分研究工作的终点是药物制剂上市销售。那么基于质量源于设计（QbD）的理念，制剂对于原料药的需求，也就是原料药必须具备的品质，即关键质量属性（CQAs）。
不同的制剂剂型，基于临床用药安全性和有效性的要求，放置过程中的药物稳定性和造成污染和交叉污染的可能风险，对关键质量属性有着不同程度的要求。不同剂型CQAs的制定依据考虑详细如表1所示。同时，这也是稳定性试验过程中应重点关注的内容。
表1 不同剂型的关键质量属性考虑

剂型	CQAs关注点
片剂	溶出度（或崩解度，如果合理）、释放速率（缓控释制剂）、水分和硬度/脆碎度、有关物质含量等。
胶囊剂	硬胶囊：脆度、溶出度（或崩解度，如果合理）、水分和微生物污染程度。 软胶囊：溶出度（或崩解度，如果合理）、微生物污染程度、pH、泄露和薄膜形成。
口服溶液、混悬剂和乳剂	1、沉淀物的形成、澄清度（对于溶液剂）、pH、黏性、可提取物、微生物污染程度。 2、对于混悬液，应增加分散均匀性、流变学特性、平均粒径和微粒分布、沉降体积比。如果合理多晶形的转换也应进行检查。 3、对于乳剂，相分离、平均粒径和分散乳滴的分布也应进行评价。
用于口服溶液或混悬液的粉末和颗粒	水分和复溶时间。 在整个最长目标使用期内，根据建议的标签进行制备，按上述“口服溶液、混悬液和乳剂”项下描述应对复溶产品（溶液和混悬液）进行再评价。
计数剂量吸入剂和鼻喷剂	每剂含量均匀度，每个包装药用喷次的标示数量符合每喷含量均匀度，空气动力学的粒径分布，显微镜评价，水分，泄漏率，微生物污染程度，阀传递系统（喷射重量），塑料和橡胶成分的提取物/浸出物，重量损失，泵传递系统，包装容器、密封物和泵中塑料和橡胶成分的提取物/浸出物和不溶性微粒。样品贮藏应以垂直和翻转/侧放方位进行放置。 对于混悬型气雾剂，显微检查阀部件的性状和容器内容物中的大颗粒，API微粒的形态，结块的范围，结晶的生长，外源性颗粒物，容器内部的腐蚀或垫圈的磨损。
鼻喷剂：溶液剂和混悬剂	澄清度（对于溶液剂）、微生物污染程度、pH、不溶性微粒，每喷药物含量均匀度，喷射次数符合单位容器每喷药物含量均匀度，雾滴和（或）粒径分布，重量损失，泵传递系统，显微评价（对于混悬剂），不溶性微粒，容器、密封物和泵中塑料和橡胶成分的提取物/浸出物。
局部用药制剂、眼用制剂和耳用制剂	包括广泛的种类，油膏、乳膏、洗剂、贴剂、凝胶剂、溶液剂、眼用滴剂、皮肤喷剂。 1）局部用药制剂应评价澄清度、均一性、pH、混悬度（对于洗剂）、密度、黏度、粒径分布（对于混悬剂，如果可行）、微生物污染程度/无菌和重量损失（适当时候）。 2）眼用制剂或耳用制剂（例如乳膏、油膏、溶液和混悬液）的评价应包括下列额外的属性：无菌、不溶性微粒和装量。 3）皮肤用喷雾剂的评价应包括：压力、重量损失、有效重量分布、喷射速率、微生物污染程度，喷雾模式、水分和粒径分布（对于混悬剂）。
栓剂	软化范围、融变时限、溶出度（37℃）。
小体积注射剂（SVPs）	颜色、澄清度（对于溶液）、不溶性微粒、pH、无菌、内毒素 用于注射溶液的粉末稳定性研究应包括监控颜色、复溶时间和水分。贮藏在标签建议条件下，复溶药物制剂的最大目标使用期间，每隔合适的时间间隔，应检查特殊的参数包括：澄清度、颜色、pH、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒。制剂复溶后监控无菌被认为是合适的，例如双腔注射器，被认为进行复溶操作时不会危及无菌安全性。 1）混悬注射剂的稳定性研究应包括粒径分布、分散性和流变学特点。 2）注射乳剂的稳定性研究应包括相分离、黏度、平均粒径和分散相乳滴的分布。
大体积注射剂（LVPs）	颜色、澄清度、不溶性微粒、pH、无菌、热原/内毒素和体积。
透皮贴剂	体外释放率、泄露、微生物污染程度/无菌、剥离和黏附力。

因此，不同剂型的药物制剂CQAs差别较大，对API的要求也就有所不同。同时，由于不同剂型中的API在人体释药方式、释药/吸收部位的不同，API释药所处环境及处方设计差异较大，对于API的药学稳定性也就不一样。这一切都构成了原料药CQAs设计的重点。基于不同剂型原料药CQAs设计的一般要求，参考国内外各指导原则汇总如下：
表2 基于目标剂型原料药CQAs的一般考虑

目标剂型	原料药CQAs的要求	来源依据
注射剂	制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》国食药监注〔2008〕7号）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估	《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）
吸入溶液	制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据相关指导原则、国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，关注溶液的澄清度和颜色、有关物质、残留溶剂、微生物限度等检查，以满足制剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对致突变杂质和元素杂质的研究和评估。 对于用于吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型、粒度和粒度分布等加以研究及控制。	《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求》的通告（2021年第47号）
皮肤外用药1	对于原料药以混悬形式存在于制剂产品中的药物，应对其晶型、粒度分布等加以充分研究及控制，以使仿制品达到和参比制剂的质量一致。	《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第23号）
透皮贴剂	应对可能影响透皮贴剂性能及生产可行性的原料药的理化及生物特性进行研究，特别是影响递送速率的性质，如分子量、熔点、分配系数、pKa、溶解性能和pH值等。原料药的其他特性，如粒度分布、晶型与晶型稳定性等，应根据产品性能进行评估和论证，选择其特征指标进行研究。	《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年第52号）
儿童用药2	在药物开发早期应综合考虑目标年龄段儿童的情况、拟开发药物剂型、原料药关键理化特性(包括如BCS分类等)和稳定性等，选择适合的原料药形式(游离酸/碱、盐、晶型、溶剂化物等)，以提高药物的可接受性。同一种原料药可开发不同的给药途径和或剂型，以满足不同健康状况、疾病发展情况或行为特点的各年龄段儿童的治疗需求。例如，口服溶液剂的原料药可选择具有更高溶解性的盐型；而口服混悬剂则可选择溶解性较差的游离碱形式，以改善药物的口味等。需特别注意，改变原料药形式可能因改变药物体内暴露量而引入安全性风险。	《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的通告（2020年第67号）
滴眼剂（混悬型）	晶型，外观，pH,比重，渗透压摩尔浓度，表面张力，缓冲能力和黏度（应分别测量存在和不存在泪液情况下的黏度），再分散性（重新分散配方所需的时间和沉降时间）。	《眼科仿制药质量和疗效一致性评价的基本思路》

注：1、皮肤外用药剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等；2、儿童用药剂型包含口服制剂、鼻腔制剂、吸入制剂、直肠制剂、外用制剂和透皮制剂、眼用和耳用制剂、注射剂、固定剂量复方制剂、调制口服固体制剂、缓控释制剂等。
原料药是制剂的先导，原料药CQAs最终服务于制剂对原料药的需求，才能完美的发挥其价值。理解了上述剂型与原料药的逻辑关系，不同剂型原料药的开发，从QbD的角度来讲，最终是要落实到原料药的开发工艺和控制策略上：
如有关物质，是最常规最常见的CQAs，制剂与原料药关注的差异在于，制剂是起始于目标特征的原料药，更关注制剂处方工艺过程中以及生产出来后储存过程中的降解情况，更关注降解杂质；而原料药则需按照ICH Q3A等原料药相关的指导原则对工艺杂质、降解杂质等进行研究。要想制备得到目标质量（满足有关物质预定要求）的原料药，则需要从起始原料及溶试剂质量、中控、中间体质量控制、工艺控制（体系对杂质的清除效果）等多维度进行合理设计控制；与晶型最为接近的主要是最后一步精制的过程，只有对精制溶剂合理选择，结晶过程精准控制，如降温速率、搅拌形式、溶剂量，甚至结晶容器的光滑程度等，才能在工业化的生产设备上获得验证、稳定均一的目标晶体特征的原料药。
药品开发中质量源于设计的理念，是一个环环相扣的过程。因此，认知高度足够、逻辑需求明确、专业技术过硬，是一个原料药开发管理者必备的素质。

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学习了，谢谢提供分享。

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