有效性评价关键指标：临床重要效果

毒手药王邓智先

有效性评价关键指标：临床重要效果



在新药研发过程中，证明新药具有临床重要效果（clinically important effect），而不是仅仅显示出具有统计学意义，应该是有效性评价的一个关键因素。那么，首要的问题是，什么是大家能够普遍接受的临床重要效果的定义呢？

    对于研发中新药的临床重要效果的定义和评价，一般是通过将其药效与偏离于基线的最小临床重要变化（minimal clinically important change，MCIC）或者是区别于一个初始原点的组间最小临床重要差异（minimal clinically important difference，MCID）进行对比而获得的。由于在解释临床试验结果时，通常都要涉及到对临床重要效果的评价，所以在临床试验计划阶段就将临床重要效果考虑进来也是相当重要的。

    近年来，适应性设计已被广泛应用到临床试验领域，并且很多项目在试验期间已采用样品量重估（sample size reestimation，SSR）。当在实施SSR时，建议基于临床重要性（clinical importance）应采用样品量的上限。临床重要性的概念也被应用到非劣性试验中的非劣效性界值。

    那么首要的问题是，什么是大家能够普遍接受的临床重要效果的定义呢？有关定义有很多种，例如：药品治疗结束时一般水平基础上的功能变化；患者各种健康风险的变化；医生和病人都能认识和接受良性变化等等。由于临床重要性这个概念在医生当中已经讨论很多年了，而这种讨论有时又会和MCIC及MCID相混淆，这样就会造成概念使用不当。例如，当将临床差异与MCIC进行比较时就会这样。

    对于有些疾病领域，例如高血压及慢性疼痛，MCIC和MCID的研究已经相当充分了。但是对于不同的疾病和终点，关于MCIC和MCID的考虑却是不同的，而且MCIC和MCID有时还会随着标准治疗的改进而变化。如果在某一疾病领域，MCIC或MCID还没有确定，就要由具有丰富经验的医生通过开展一个研究来确定MCIC或MCID的影响。

    尽管有时MCIC和MCID已经确定了，仍然还有很多问题需要考虑：如何将试验结果与MCIC或MCID来进行比较？如何通过比较来确定一个新药是否具有临床重要效果？

    MCIC和MCID在临床试验中的作用发挥着关键的作用，具体而言主要有：筛选试验药物；评估样本量；再评估试验样本量；解释试验结果。本文将在概念验证和优效性两种类型的临床试验中详细讨论这些作用。

    概念验证试验

    在概念验证研究（Proof of Concept，PoC）中，主要是基于初步安全性和有效性的证据来筛选试验药物能否进入后期开发。PoC的决策准则常常需要根据每个试验药物的作用机制来制定。对于有效性而言，我们应当检查的是，概念验证试验的结果是否表明有足够的概率来显示在将来的验证研究中具有临床重要效果。

    比较研究临床试验药物的平均基线变化的置信区间（CI）和MCIC是很重要的。如果试验包括安慰剂或标准对照药物，可以将治疗组与对照组有效性差异的置信区间与MCID进行比较。置信区间的置信水平取决于假阳性和假阴性结果的可接受的决策错误率。

    优效性试验

    在优效性试验中，除了统计学上的显著性差异外，开发商和研究者还希望得出治疗差异大于MCID的结论。一些教科书记载，样本量应当有预期的可信度来检测优效性试验中主要终点的MCID。另一方面，如果样本量是基于MCID确定的，尽管预设的治疗差异比MCID大上很多，但对证明治疗差异的统计显著性而言效果还是不大的。因此，预期效应值有时在被用于样本量确定时，研究者和开发商是要承受药效可能被高估的风险的。

    由于预期效应规模的不确定性，最近许多试验都采用了SSR。在SSR中，设定重估样本数量的上限是十分必要的。决定上限的因素不仅包括试验成本和可行性，还应该有MCID，因为采用检测极大样本量来检测临床无意义的差异是不道德的，也将会很麻烦。当样本量被预先计划有足够可信度来检测MCID时，传统成组序贯设计也是有效的，试验可以成功地提前终止。不论是哪种情况，MCID都是试验设计的关键点。

    评价MCIC和MCID的方法

    有3个评价MCIC和MCID的代表性方法：基于分布的方法、基于锚的方法和基于意见的方法。在此特别说明：基于意见的方法汇集了专家、患者和保健医生的意见来确定最小临床意义变化值。常见的做法是听取相关疾病领域中作为意见领袖的医生们的观点。如果临床试验的测试数值被应用于临床实践，医生就能使用这些测试结果来评价许多患者，从而对临床重要性的大小有更加深刻的体会。

    但在另一方面，即使某位医生在某个领域确实经验丰富，而且是意见领袖，也最好还是要征询更多的医生，因为意见往往是主观的。另外，仅仅选取一个地区、一家医院或是一个小的研究组的医生进行调查可能会得到有偏倚的结果。当以基于意见的方法得到的MCID被用于确定验证性研究的样本量时，很重要的一点是要确认监管的可接受程度。

    试验结果阐释的临床意义

    一旦确定了具有MCIC或MCID，下一步就是如何解释试验结果能否表明该研究药物具有基于MCIC或MCID的临床重要效果。在这里，我们首先假设试验的初步分析已经表现出统计学意义，之后才会讨论药物作用的临床意义。

    如果确定具有MCIC，达到MCIC的受试者的百分比将成为终点。有时，这些受试者会被称作应答者。在一些疾病领域，可能需要一个较高的受试者强效应百分比才能被认作具有临床重要性；但是在一些没有标准治疗的进行性疾病领域，一个超出测量误差的低百分比也是可以接受的。如果仅用百分比数值不能得到这样的解释，则可以将试验药物组和对照药物组的百分比差异同MCID作比较。

    在确定具有MCID之后，临床重要性可以通过显示试验药物组和对照药物组的平均差大于MCID来得到证明。然而，关于治疗差异的点估计值或是置信区间的下限或上限是否应被使用仍是具有争议的。建议可以用以下4点来来描述一个试验药物的临床重要效果——完全确定：MCID小于95%CI的下限；很可能：MCID大于95%CI的下限，但是小于平均治疗差异的点估计值；有可能：MCID小于95%CI的上限，但是大于平均治疗差异的点估计值；完全否定：MCID大于95%CI的上限。 假定治疗差异具有统计学意义，我们认为显示点估计值大于MCID就可以证明具有临床重要效果。即使点估计值比MCID稍小一点，基于均值分布来评价平均治疗差异大于MCID的可能性也是很重要的。仅当样本量有较高的P值以检测治疗差异大于MCID时，应用MCID进行评定才是可信的。否则，我们不能否定平均治疗差异的结果大于MCID可能是属于巧合。因此，在优效性试验的计划阶段就要讨论MCID是很重要的。

    结论

    在本文中，我们说明了MCIC和MCID的区别，以及在新药开发中的作用。我们推荐在临床试验的筹划阶段即开始讨论临床的重要作用。有时，MCIC和MCID会发生变化，因为在药品研发过程中，PoC试验结果有可能显示出药物有新特性或标准治疗可能有所改进。所以，即使在建立MCIC和MCID后，研究者和开发商也应当对MCIC和MCID进行持续关注。

    尽管本文只是集中关注了关于有效性的临床重要性，但评价安全性和风险效益比也是很有必要的。在某些疾病领域如肿瘤，安全风险是很高的，仅有关于有效性的临床重要性评价是不够充分的，因为可接受的风险和风险效益比取决于患者个人。

    另外，当有效性的终点选定为存活时间或是无病存活时间，定义多久以延长期间的长短来判定是否具有临床重要效果也是很困难的，因为患者对生活质量的价值观不同。在这种情况下，药物经济学是评价药品价值的最好办法之一。也就是通过比较两种医药费用而进行评估的，一种是患者及其家人能够接受的使患者增加一年的存活或质量调节的存活所需的医疗费用，另一种则是治疗中使用新药所需的费用。

    如果临床试验的测试数值被应用于临床实践，医生就能使用这些测试结果来评价许多患者，从而对临床重要性的大小有更加深刻的体会。但即使某位医生在某个领域确实经验丰富，而且是意见领袖，也最好还是要征询更多的医生，因为意见往往是主观的

    名词解释

    MCIC和MCID

    最小临床重要变化（MCIC）和最小临床重要差异（MCID）是证明临床重要效果的两个重要指标。要描述MCIC，首先需要重点观察单个受试者偏离基线的改变。对于单个受试者改变的评估主要是看是否达到了MCIC，也就是说以二元数据（binarydata）的方式来记录是否小于或者大于MCIC。然后计算达到MCIC受试者的百分率。这个百分比的数值有时就已经能够反映临床意义，而有时则需要和对照组比较才行。MCID通常用于治疗与对照的组间比较，而不是用于对单个受试者的检查。

yushans

嗯 上市后的安全性再评价也有临床评价包括安全性和有效性

巴西木

谢谢楼主分享，学习了