为啥免疫力总比别人差？《Cell》子刊发现与饮食有关

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稍不小心淋个雨就发烧头疼打喷嚏？一吃火锅就腹泻不停肠胃不适？你有没有想过这可能是因为吃盐过多导致的！小陶只想黑人问号脸，吃盐还能降低免疫力？

近期，由德国和比利时的联合研究团队发表于 Cell Metabolism 的一项研究表明，高盐（HS）饮食会造成免疫细胞新陈代谢受损，甚至能破坏人体免疫系统！

调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）是免疫系统重要的“自检”组分，可防止过激的免疫反应。这项研究通过向人 Tregs 和荧光染料 CFSE 标记的 Teff 培养体系中添加 NaCl 模拟高盐饮食后增加的生理性 Na+ 浓度，结合自身免疫性疾病患者分离的 Tregs 进行各种分析，有了以下发现：

高盐暴露导致Treg免疫代谢失调

许多免疫反应是通过细胞代谢的变化来控制的。高盐暴露后会诱导 Treg 基因表达的巨大变化——1,250 个基因上调，1,380 个基因下调，且 Tregs 代谢状态发生改变：

高盐暴露后丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环下调，尿素循环上调，重要的几种酶也会受到影响。如琥珀酸脱氢酶（SDH），苹果酸脱氢酶，异柠檬酸脱氢酶等。特别是 SDH，SDH 可驱动琥珀酸盐向富马酸盐的酶促转化，在氧化磷酸化（OXPHOS）中发挥关键作用，抑制 SDH 会导致琥珀酸盐积累，减少电子通过线粒体电子传递链（ETC），使得 OXPHS 下调。而琥珀酸的积累和 SDH 的下调也会损害 T 细胞的激活和抗炎因子的产生。

线粒体功能紊乱严重改变Treg功能

研究人员还通过分析高盐和抗霉素 A（AA） 处理后 Tregs 的变化数据发现：

AA 抑制复合物Ⅲ或高盐暴露后导致维持 Treg 功能稳定的 Foxp3 基因显著下调，IL-10、CTLA-4 上调，IL-2-STAT5 磷酸化通路明显受阻，并且 Treg 的最大呼吸量明显减少，ATP 生产也显著降低，线粒体活性氧增加，膜电位受损。种种数据表明，高盐严重干扰了 Tregs 线粒体的呼吸。

▲不同条件下Tregs的最大好氧率（OCR）和ATP含量

为了进一步确定高盐对体内人 Tregs 功能的影响，研究人员将志愿者分为低盐和高盐组。对 Tregs 分析显示，高盐导致体内 Tregs 中的 IL-10 明显降低，FOXP3 表达减少和 IFN-γ 表达增加。

也就是说，高盐饮食会增加细胞内 Na+ 浓度，并通过干扰电子传递链（ETC）扰乱线粒体呼吸，引起代谢紊乱。这一过程会迅速诱导促炎信号和 FOXP3 下调，导致 Tregs 功能障碍。

同时，小鼠实验也表明，高盐暴露会导致自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的疾病评分显著升高；并且无法阻止异种移植物抗宿主病（xGvHD）小鼠的疾病进展。

▲HS 对体内 Treg 适应度和功能的影响

总之，这些数据证明了 高盐对线粒体的干扰不止在细胞实验中，在人体和小鼠模型中也会导致 Treg 功能的破坏。

高盐诱导结果可以通过抑制NCLX而逆转

已有的研究表明，在缺氧条件下，Na+ 进入线粒体，受线粒体钠钙交换体（mitochondrial Na+ /Ca2+ exchanger，NCLX）的调节，干扰 OXPHOS 功能[2] [3]。

▲NCLX 如何控制 Treg 免疫代谢和功能

考虑到高盐诱导的细胞内 Na+ 的增加和对复合物II/III活性的直接影响，研究人员测试了 NCLX 的特定抑制剂（CGP-37157;CGP）对复合体II/III活性的影响。

结果发现 CGP 可显著逆转盐诱导的复合物II/III活性下降，体现了 Na+ 线粒体内流介导高盐诱导的 ETC 效应。

从机制上讲，Na+ 进入细胞，然后通过 NCLX 被带到线粒体，在线粒体内直接阻断 ETC 复合物II/III水平上的线粒体呼吸，导致 OCR 和线粒体膜电位显著降低，从而降低 ATP 水平。这种基于高盐诱导的线粒体功能障碍是钠如何改变 Treg 功能并导致 FOXP3 快速下调的第一步，这与自身免疫性患者 Treg 十分相似。类似的表型可由药理学阻断或 AA 干扰复合物III诱导。也就是说，HS 诱导的 Treg 功能障碍可通过阻断 NCLX 抑制线粒体 Na+ 内流来逆转。

综上所述，这项研究将膳食盐分的摄入量与免疫功能联系了起来，首次证明了高盐严重影响细胞代谢并会抑制 Tregs 的功能。通过靶向线粒体 NCLX 干扰这一途径可能为改变 Tregs 在不同类型疾病中的功能提供新的策略。

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原文出处：

1. Beatriz F. Côrte-Real et al, Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.01.0092. Neubert, P., Homann, A., Wendelborn, D., B

猫咪特工

谢谢分享

栗子7

江浙饮食相对清淡，会比四川贵州重口味的免疫力强？好像也没见得。

Loners

谢谢分享！ 但就南北饮食差异而言，难道南方人的体质都更好吗？

xqliu

学习了，学习通提供分享。