伏立康唑治疗肝衰竭并发肺部真菌感染患者疗效初步研究

弘药在线

作者

宋海燕，陈 曦，张骏飞，方雪晴，董 静，陈照林，潘劲劲，刘 波，陈从新

来源

实用肝脏病杂志2019 年 9 月第 22 卷第 5 期   676-679

摘要

目的 分析应用伏立康唑治疗肝衰竭并发肺部真菌感染患者疗效及其安全性情况。

方法 2016 年 2月～2018 年 8 月我院收治的26例肝衰竭并发肺部真菌感染患者，接受伏立康唑治疗14例，接受伊曲康唑治疗12例，观察 12 w。采用 ELISA 法检测血清白细胞介素（IL）- 6和肿瘤坏死因子- α（TNF- α）水平，使用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群。

结果 在治疗第 4w时，伏立康唑治疗患者血清 TBIL 水平为（96.2±54.3） μmol/L，显著低于伊曲康唑治疗组[（178.3±89.4） μmol/L，P＜0.05]；伏立康唑治疗组血清 IL- 6 水平为（11.5± 6.7） pg/ml，显著低于伊曲康唑治疗组[（18.5±6.8） pg/ml，P＜0.05]；所有患者发生真菌感染的时间为（27.21 ±15.96） d，其中慢加急性 / 亚急性肝衰竭患者发生真菌感染的时间为（17.8 ±6.9）d，显著早于慢性肝衰竭患者[（37.2 ±16.4）d，P＜0.05]；两组生存患者外周血淋巴细胞亚群和肝肾功能变化无显著性差异（P>0.05）；两种抗真菌药物治疗均未引起严重的不良反应；在治疗 12 w 时，6 例（42.9%）伏立康唑治疗患者生存，显著高于伊曲康唑治疗组的 3 例（25.0% ，P＜0.05）。

结论 应用伏立康唑能更早、更有效地控制肝衰竭并发肺部真菌感染患者的病情，不影响肝肾功能，提高生存率，可能与及时控制感染后降低了血清细胞因子水平有关。

关键词

肝衰竭；肺部真菌感染；伏立康唑；治疗

DOI

10.3969/j.issn.1672- 5069.2019.05.016

近年来，肺部真菌感染（pulmonary fungal infection，PFI）的发病率呈上升趋势，念珠菌为常见的感染菌株，其次为曲霉菌，侵袭性曲霉菌病也更多地发生在重症或免疫力低下的患者。真菌感染引起的全身炎症反应是导致病情恶化的根本原因。本研究分析总结了我科收治的肝衰竭并发 PFI 患者的病历资料，探讨了应用抗真菌药物治疗的疗效和肝损害发生情况，现将结果报道如下。

1　资料与方法        1.1 临床资料

2016 年 2 月～2018 年 8 月我科住院的肝衰竭并发肺部真菌感染患者 26 例，男 20例，女 6 例；年龄 33 岁～72 岁，平均年龄为（52.9±9.8）岁。按照 2013 年 3 月中华医学会修订的肝衰竭诊治指南的标准诊断[1]，其中亚急性肝衰竭 1 例、慢加急性 / 亚急性肝衰竭 9 例和慢性肝衰竭 16 例；病因为乙型肝炎病毒感染 24 例和乙型肝炎病毒重叠戊型肝炎病毒感染 2 例。肺部真菌感染的诊断符合以下条件：CT 检查出现新的或进展性的肺部浸润影，加上下列 3 个临床症候中的两个或以上：①发热超过 38℃；②G 和 / 或 GM试验大于正常值；③呼吸道分泌物涂片找到真菌菌丝或培养出真菌。

1.2 治疗方法

对肝衰竭患者，采取内科综合治疗方案，包括常规护肝、预防感染、退黄、促肝细胞再生等治疗，部分患者接受血浆置换治疗；给予亚急性、慢加急性 / 亚急性肝衰竭患者氢化可的松琥珀酸钠100 mg 加入生理盐水 100 ml 中 静脉滴注，1 次/d，黄疸消退后逐渐减量；给予乙型肝炎患者恩替卡韦（安徽贝克生物有限公司）抗病毒治疗；给予部分患者伏立康唑（晋城海斯制药有限公司）12 mg·kg- 1分 2 次加入生理盐水 100 ml 中静脉滴注，自第 2 d起，给予 4 mg.·kg- 1 分 2 次静脉滴注；给予部分患者伊曲康唑（四川仁安药业有限公司）0.4 口服，自第2 d 起，给予 0.2 口服，1 次 /d。随访至治疗 12 w。

1.3 观察指标

采用 ELISA 法检测血清白细胞介素（IL）- 6 和肿瘤坏死因子 - α（TNF- α）水平（试剂购自上海森雄科技实业有限公司）；使用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群；常规检测肝肾功能指标。

1.4 统计学方法）表示，采用 t 检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。2　结 果        2.1 两组一般资料比较

在 14 例接受伏立康唑治疗患者中，男性 11 例（78.6%），平均年龄为（52.9±9.8）岁，接受腹腔穿刺放腹水治疗者 8 例（57.1%），行人工肝治疗者 4 例（28.6%），同时接受以上两种治疗者 2 例（14.2%）；在 12 例接受伊曲康唑治疗患者中，男性 10 例（83.3%），平均年龄为（52.8±10.1）岁，接受腹腔穿刺放腹水治疗者 8 例（66.6%），行人工肝治疗者 2 例（16.6%）。所有患者均有不同程度的发热，肺部 CT 检查提示肺部有渗出性病变，GM试验大于正常值上限，其中 16 例（61.5 %）有咳嗽咳痰，6 例（23.0%）痰培养提示曲霉菌阳性，药敏试验结果提示无耐药，另有 4 例（15.3%）诉轻度胸闷不适。发生真菌感染的时间为入院后第 11～64 d，平均为（27.2±15.9） d，其中慢加急性 / 亚急性肝衰竭患者发生真菌感染的时间显著早于慢性肝衰竭患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间性别、年龄、病因、腹腔穿刺、行人工肝治疗例次和真菌感染时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组淋巴细胞亚群、细胞因子和肝肾功能指标比较

伏立康唑治疗患者血清细胞因子水平显著低于伊曲康唑治疗患者（P＜0.05，表 1）；伏立康唑治疗患者黄疸消退更快，但肾功能一度有损伤表现（表 2）。

2.3 抗真菌治疗疗效情况

两组患者接受抗真菌治疗后，体温均逐渐下降至正常，呼吸道症状减轻，外周血白细胞数下降（资料未列出）。在14例伏立康唑治疗患者中，10例（71.4%）肺部影像学检查表现明显好转（图1）；在12例伊曲康唑治疗患者中，5例（41.6%）影像学检查显示肺部病变明显吸收好转。

2.4 临床转归情况

在治疗12w时，6例 （42.9%）伏立康唑治疗患者生存，显著高于伊曲康唑治疗组的 3 例（25.0%，P＜0.05，图2）。伏立康唑治疗组死于上消化道出血2例（14.2%）、自发性细菌性腹膜炎4例（28.5%）和肺部感染2例（14.2%）；伊曲康唑治疗组死于上消化道出血2例（16.6%），自发性细菌性腹膜炎2例 （16.6%）， 肺部感染者5例（41.6%）。

2.5 不良反应情况

伏立康唑组中 2 例 （14.2%）出现皮肤干燥、瘙痒，1 例（7.1%）出现头晕加重，1 例（7.1%）两侧腹壁皮肤麻木，4 例（28.4%）口唇干燥、皲裂，2 例 （14.2%） 表现为畏光和视物模糊；2 例（16.7%） 伊曲康唑治疗患者出现疲劳、腹痛，3 例（25%）出现便秘。未出现明显的肾功能损害或加重病例。

3 讨  论      

在各型肝衰竭患者接受治疗过程中，由于长期使用广谱抗生素和皮质激素、进行腹腔置管、人工肝或血液净化治疗等侵入性操作，容易发生侵袭性真菌病[2- 8]。本研究中，所有患者长期使用广谱抗生素，24 例患者接受过腹腔穿刺或人工肝等有创治疗，10 例患者使用糖皮质激素治疗。分析发现，亚急性、慢加急性 / 亚急性肝功能患者发生真菌感染的时间明显早于慢性肝功能衰竭，提示病情发生的快慢程度也影响真菌感染的发生早晚。

研究表明[9、10]，肝衰竭患者真菌感染发生率约为2%～15%，主要感染部位是肺部，而合并真菌感染的肝衰竭患者预后差，尤其是发生曲霉菌感染，其病死率高达 75%[11]。本组 26 例患者均为曲霉菌感染，在接受抗真菌治疗后，伏立康唑治疗组病死率为 57.2%，显著低于伊曲康唑治疗组的 75.0%。

研究显示，乙型肝炎相关的慢加急性 / 亚急性肝功能衰竭患者血清 IL- 6 水平随着肝功能损害的加重而升高，而血清 IL- 4 和 IL- 10 水平与肝功能损害程度成反比。有研究发现[15]，肺部真菌感染者血清 IL- 6 水平升高，外周血 CD8+T 细胞百分比增高，表明其促炎机制增强，对肝衰竭的转归影响较大。本研究中的所有患者均在肝衰竭发生一段时间后并发真菌感染，在抗真菌治疗前血清 IL-6、TNF-α和 CD8+T 细胞明显升高，可以认为真菌感染为该类患者的病情进展和反复的主要原因，使用伏立康唑等治疗后血清 IL-6、TNF-α 和CD8+T 细胞水平明显下降，而 CD3+T 细胞水平逐渐升高，过激的免疫损害得到有效的控制，同时肝功能也随之逐渐好转。经伏立康唑治疗后 71%患者肺部病变吸收，相对于伊曲康唑，伏立康唑能更早、更快地控制感染，并降低了全身炎症反应程度，争取了更多的救治时间，提高了危重症患者的生存率。

伏立康唑作为一种新型广谱三唑类抗真菌药，对念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、镰刀霉菌属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌均有效，与伊曲康唑相比，伏立康唑在肺内的浓度更高，是治疗危重患者肺部曲霉菌感染的一线用药[13、14]。抗真菌药物均具有肝毒性和肾毒性，也可导致神经功能障碍、视觉障碍、光敏反应和心血管系统并发症[16～18]。研究表明[19]，患肺部真菌感染的高龄患者更易出现肝毒性，大约为29%，显著高于普通成人的20%，与老年患者肝脏代谢酶功能降低有关[20]。本组患者平均年龄为（52.9±9.8）岁，在用药过程中发生皮肤、神经系统、眼和口腔并发症较多，但均未发生肝肾功能的严重损害。伏立康唑和伊曲康唑治疗并没有导致严重的药物不良反应或药物性肝损害，但因本组病例数较少，观察时间较短，诊断依据也不是非常充分，需严格病因学研究，有条件时检测伏立康唑血药浓度，制定科学合理的治疗剂量和疗程。

[参考文献]

[1] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和肝病学分会重型肝病与人工肝学组 . 肝衰竭诊治指南 . 实用肝脏病杂志，2013，16（3）：210-216.

[2] Patterson TF，Thompson GR，Denning Dw，et al. Practice guidelines for the diagnosis and man agement of aspergillosis:2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis，2016，63（4）:1-60.

[3] Gokahmetoglu G，Mutlu SF，Ko AN，et al. Determination of Candida colonization and Candida score in patients in anesthesia intensive care unit. Mikrobiyol Bul，2016，50（3）:438-448.

[4] Racil Z，Weinbergerova B，Kocmanoval I，et al，Invasive aspergillosis in patients with hematological malignancies in the Czech and Slovak republics: Fungal Infection Database（FIND） analysis，2005-2009. Int J Infect Dis，2013，17:e101-109.

[5] Bassetti M，Scudeller L，Giacobbe DR，et al. Developing definitions for invasive fungal diseases in critically ill adult patients in intensive care units. Protocol of the FUNgal infections definitions in ICU patients （FUNDICU） project. Mycoses，2018，3:685-702.

[6] Vinicki JP，Catalan Pellet S，Pappalardo C，et al. Invasive fungal infections in Argentine patients with systemic lupus erythematosus . Lupus，2013，22:892-898.

[7] Vallabhaneni S，Benedict K，Derado G，et al. Trends in hospitalizations related to invasive aspergillosis and mucormycosis in the United States，2000-2013. Open Forum Infect Dis，2017，4（1）:1-8.

[8] Schauwvlieghe AFAD，Rijnders BJA，Philips N，et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza:a retrospective cohort study. Lancet Respir Med，2018，6（10）:782-792.

[9] 张野，聂青和. 1892 例肝衰竭患者并发症及死亡原因分析.实用肝脏病杂志，2014，2（17）:129-132.

[10] 杨方集，彭亮，刘月英，等. 2016 年肝衰竭诊治进展.中华肝脏病杂志，2017，25（2）:94-99.

[11] Lien MY，Chou CH，Lin CC，et al. Epidemiology and risk factors for invasive fungal infections during induction chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia:A retrospective cohort study. PLoS ONE，2018，13（6）:e0197851.

[12] Wang JL，Chang CH，Yong XY，et al. Systematic review and Meta-analysis of the tolerability and hepatotoxicity of antifungals in empiricalanddefinitivetherapyforinvasivefungalinfection. Antimicrobe Agents Chemother，2010，54（6）:2409-2419.

[13] 中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）. 中华内科杂志，2006，8，45（8）:697-699.

[14] Schmiedel Y，Zimmerli S. Common invasive fungal diseases:an overview of invasive candidiasis，asperfillosis，cryptococosis，and pneumocystis pneumonia. Swiss Med Widy，2016，146:wl4281.

[15] Shen HP，Tang YM，Song H，et al. Efficiency of interleukin 6 and interferon gamma in the differentiation of invasive pulmonary aspergillosis and pneumocystis pneumonia in pediatric oncology patients. Int J Infect Dis，2016，48:73-77.

[16] Zhang XZ，Huang XE，Xu YL，et al. Phase II study on voriconazole for treatment of Chinese patients with malignant hematological disorders and invasive aspergillosis. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（5）:2415-2418.

[17] Johnson LB，Kauffman CA. Voriconazole:A new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis，2003，36（5）:630-637.

[18] Mounier A，Agard E，Douma I，et al. Macular toxicity and blind spot enlargement during a treatment by voriconazole:A case report. Eur J Ophthalmol，2018，28（4）:11-14.

[19] 南会兰. 伏立康唑治疗高龄肺真菌感染患者疗效和肝毒性分析，中国老年学杂志，2014，20（34）：5879-5880.

[20] Jeu L，Piacenti FJ，Lyakhovetskiy AG，et al. Voriconazole. Clin Ther，2003，25（5）:1321-1381.

作者单位：230031 合肥市 解放军联勤保障部队第 901 医院 感染病科（宋海燕，张骏飞，方雪晴，董 静，陈照林，潘劲劲，刘波）；合肥京东方医院消化肝病科（陈曦，陈从新）

第一作者：宋海燕,女,36 岁,医学硕士。主要从事各型肝衰竭诊 治研究