七篇Nature连发，肺癌研究又有新突破！

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肺癌是一种常见的恶性肿瘤，包括两种主要亚型——小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。SCLC起源于肺部的神经内分泌细胞，相比于NSCLC生长速度更快、病程更为侵袭性，治疗上也有一定的特殊性。NSCLC则占据了肺癌病例的85%，可以分为多种亚型，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。

全球每年有数百万人被诊断出患有肺癌。尽管在过去几十年中，我们已经取得了一些进展，但肺癌的治疗依旧是一个重大难点 。

近日，国际知名学术期刊 Nature 及其子刊 Nature Medicine 对肺癌进化的分子途径进行了专题报道——基于 TRACERx 研究项目一口气发布了7篇文章！提供了关于非小细胞肺癌转移过程中基因变化的重要线索，并为开发新的治疗方法提供了重要的启示。快和小陶一起看看吧~

TRACERx是什么？它如何帮助研究人员研究癌症转移？

TRACERx（TRAcking non-small cell lung Cancer Evolution through therapy (Rx)）是一个长期的研究项目，旨在通过对早期未经治疗的非小细胞肺癌患者进行前瞻性招募，从而解决患者招募偏差、样本量小、治疗历史异质性、随访不足和肿瘤采样不充分等限制。该项目在英国 19 个医院的真实临床情况下进行，启动于 2013 年，由英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）主持，共有 5 个研究中心参与，涉及了多个学科领域的专家。此次专题基于 TRACERx 研究项目通过对原发和转移性非小细胞肺癌的多个区域进行采样，并在 5 年内跟踪随访患者，以治愈或复发为目标，反映了英国医保系统中的真实临床情况。

第一篇：The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05729-x

研究概览：这篇文章主要研究了非小细胞肺癌转移过程中的基因变化。研究纳入了 421 位患者，通过全面的基因组分析技术，对来自不同部位的非小细胞肺癌样本进行了分析，以确定哪些基因在转移过程中发生了变化。他们发现许多驱动突变都是由于自然选择而非随机事件引起的，并且这些选择模式与肿瘤类型和患者年龄有关。此外，他们还确定了一些可能在非小细胞肺癌转移过程中发生变化的基因，包括NRAS、KRAS、RBM5 和 TP53 等。这些基因在转移簇中的 dN/dS 比非转移簇高得多，并且“转移有利”突变比例也很高。

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第二篇：Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05776-4

研究概览：ctDNA 是指循环肿瘤 DNA，它是肿瘤细胞释放到血液中的 DNA 片段。通过对 ctDNA 进行分析，可以了解肿瘤的遗传信息和突变情况。在这项研究中，研究人员使用 ctDNA 方法追踪了 200 个基因突变在 1,069 个血浆样本中的表现，并对 197 名早期非小细胞肺癌患者进行了长期随访。他们发现，通过检测术前血液中是否存在 ctDNA，可以区分出生物学上较为温和、临床预后良好的肺腺癌。总之，ctDNA 可以作为一种潜在的生物标志物用于早期肺癌转移扩散的监测和诊断。

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第三篇：The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05783-5

研究概览：研究分析了来自 421 名非小细胞肺癌患者的 1,644 个肿瘤区域，旨在解密肺癌的进化并探讨亚克隆异质性与临床结果之间的关系。在肺腺癌中，该研究发现 22 个常见癌症基因中有的基因受到显著的亚克隆选择，包括经典的肿瘤启动子如 TP53 和 KRAS。此外，该研究还发现全基因组倍增事件可以导致肿瘤细胞群体的扩张和亚克隆选择。

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第四篇：Genomic–transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05706-4#Sec7

研究概览：该研究团队对来自肺癌患者的原发肿瘤和转移灶进行了全面的基因组和转录组测序，并对其进行了比较和分析。研究发现，肺癌和其转移灶之间存在明显的遗传和表观遗传变异，并且这些变异可能是导致肺癌转移的主要原因之一。此外，研究还发现，在肺癌进化的早期阶段，细胞遗传变异和表观遗传变异之间存在显著的相互作用，这可能有助于肺癌细胞发展出更具侵袭性的表型，并促进肺癌的转移。

该论文的研究结果提供了深入了解肺癌进化和转移过程的重要线索，并有望为肺癌的诊断、治疗和预后评估提供更准确、更有效的方法。

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第五篇：Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9#Sec10

研究概览：这篇文章主要研究了内源性逆转录病毒抗体在肺癌免疫疗法中的作用。研究人员发现，在肺癌患者的血液和肿瘤组织中，与内源性逆转录病毒相关的抗体水平显著升高。通过体内和体外实验，研究人员进一步证明了这些抗体可以通过识别和结合逆转录病毒表面蛋白质，激活肿瘤免疫应答并增强免疫治疗的效果。

此外，该研究还发现，在使用 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂进行治疗时，内源性逆转录病毒抗体可以增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并且可以减少 T 细胞表面上 PD-1 受体的表达。这些结果表明，内源性逆转录病毒抗体可能成为一种新型的肺癌免疫治疗策略，并且有望提高 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗的疗效。这项研究为开发新的肺癌免疫治疗策略提供了新思路，并为深入探究逆转录病毒与肿瘤免疫逃逸的关系提供了参考。

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第六篇：Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02230-w

研究概览：这篇文章主要讲述了肺腺癌（LUAD）的形态学和进化特征。研究人员使用了来自 TRACERx 队列的多区域肿瘤采样数据，结合全外显子测序和 RNA 测序数据，对 LUAD 进行了广泛的组织学分析。他们发现，不同生长模式之间存在转录组差异，并且高级别模式的肿瘤表现出更高的染色体复杂性、更高的杂合性丧失负担和亚克隆体体细胞数目变化。

该研究还发现，在部分 LUAD 中，转录组剖面与基因组变异相比更强烈地与生长模式转换相关联。然而，不同生长模式之间的生物学意义及其潜在基因组基础仍然不清楚。通过整合全外显子测序和 RNA 测序数据以及详细的组织学分析，本文提供了对 LUAD 形态学和进化的广泛分析，这些结果可能为 LUAD 的诊断和治疗提供更准确的信息。

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第七篇：Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02232-8

研究概览：在本文中，研究人员主要关注肺癌患者中出现的消瘦现象，即肺癌相关的恶病质。为了研究患者体组成的变化，研究人员使用了计算机断层扫描（CT）技术来测量肌肉质量、脂肪质量和脂肪比例等生物学指标。此外，他们还通过分析肺癌患者的血液样本来寻找与体组成相关的生物标志物。

通过对肺癌患者和正常人的对比分析，研究人员确定了与肺癌相关的恶病质的特征，如肌肉和脂肪质量下降，以及炎症和代谢紊乱等。此外，他们还发现了一些潜在的生物标志物，这些标志物可以作为肺癌相关的恶病质的指标，并有助于更好地理解肺癌和恶病质之间的关系。总的来说，本文为了解肺癌相关的恶病质提供了重要的信息，并为未来的肺癌治疗研究提供了新的思路。

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这 7 篇文章基于 TRACERx 研究项目，通过跟踪肺癌进化过程中获得的见解，提供了一个研究框架——从诊断到治疗失败后的复发，包括原发肿瘤和转移灶在内，收集不同时间和身体位置上的肿瘤样本，并对募集的 1,644 个肿瘤区域进行基因组分析的 421 名 NSCLC 患者、血液中循环肿瘤 DNA（ctDNA）的肿瘤 DNA 分析以及免疫细胞在靶向肺癌方面的作用等进行研究。这些研究可以帮助我们更好地了解个体肿瘤随时间的变化，并提供更有效的治疗。

本文不是治疗方案推荐，仅作学习交流之用，若有需要，请及时前往正规医院就诊！

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原文链接：

[1] Al Bakir M, Huebner A, Martínez-Ruiz C, et al. The evolution of non-small cell lung cancer metastases in TRACERx. Nature. 2023;616(7957):534-542. doi:10.1038/s41586-023-05729-x

[2] Abbosh C, Frankell AM, Harrison T, et al. Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA. Nature. 2023;616(7957):553-562. doi:10.1038/s41586-023-05776-4

[3] Frankell AM, Dietzen M, Al Bakir M, et al. The evolution of lung cancer and impact of subclonal selection in TRACERx. Nature. 2023;616(7957):525-533. doi:10.1038/s41586-023-05783-5

[4] Martínez-Ruiz C, Black JRM, Puttick C, et al. Genomic-transcriptomic evolution in lung cancer and metastasis. Nature. 2023;616(7957):543-552. doi:10.1038/s41586-023-05706-4

[5] Ng KW, Boumelha J, Enfield KSS, et al. Antibodies against endogenous retroviruses promote lung cancer immunotherapy. Nature. 2023;616(7957):563-573. doi:10.1038/s41586-023-05771-9

[6] Karasaki T, Moore DA, Veeriah S, et al. Evolutionary characterization of lung adenocarcinoma morphology in TRACERx. Nat Med. 2023;29(4):833-845. doi:10.1038/s41591-023-02230-w

[7] Al-Sawaf O, Weiss J, Skrzypski M, et al. Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx. Nat Med. 2023;29(4):846-858. doi:10.1038/s41591-023-02232-8

三岁e06

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xqliu

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