【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(1)：糖尿病人群

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]近日的欧洲心脏病学会年会上（ESC Congress 2023），诺和诺德宣布司美格鲁肽用于心衰合并肥胖人群的III期临床研究得到阳性结果。研究结果同期发表在顶级期刊新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2023年8月份，诺和诺德先后公布了司美格鲁肽两项III期临床研究结果：SELECT研究和STEP-HFpEF研究，为司美格鲁肽的心脏保护和心衰治疗作用提供了高质量临床证据。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]目前，司美格鲁肽已经在降糖、减重、心血管保护和心衰治疗领域积累了丰富的临床证据。例如，用于糖尿病患者的SUSTAIN、PIONEER系列研究，用于肥胖或超重人群的STEP、OASIS系列研究，以主要不良心血管事件（MACE）为主要终点的SELECT研究，以及用于肥胖合并心衰患者的STEP-HFpEF。除以上已公布结果的大型研究外，以NASH、AD为研究对象的III期临床试验ESSENCE和EVOKE也正在开展。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]本系列文章中，菌菌汇总了司美格鲁肽在不同人群中开展的大型临床试验。我们以适应症、药物剂型为分类依据，重点整理了各项研究的具体人群、治疗方案（单药/联合用药）、随访周期和主要终点和研究结果。

今天的文章，菌菌将分享司美格鲁肽在糖尿病人群中开展的大型临床试验。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]一、注射用司美格鲁肽与糖尿病

目前，司美格鲁肽两种剂型（注射剂和口服片）均获批用于糖尿病治疗。其降糖疗效在多个大型研究中得到证实。其中注射用司美格鲁肽在糖尿病人群开展的临床试验为SUSTAIN系列研究。2017年12月，注射用司美格鲁肽（周制剂）首次在美国获批上市，商品名为OZEMPIC，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，最初获批的使用剂量为0.5mg和1.0mg。随后，在2018年2月至3月，欧盟和日本先后批准注射用司美格鲁肽的上市；2021年4月国内NMPA获批上市，商品名为诺和泰。注射用司美格鲁肽基于糖尿病适应症开展了大量临床试验：SUSTAIN系列研究（SUSTAIN 1-11），入组患者数超11,000例。其中SUSTAIN 1-5、7-11的主要终点为HbA1c降幅(%)，试验组药物是司美格鲁肽单药或联合用药（二甲双胍、磺脲类、胰岛素或其他口服降糖药），对照组为安慰剂或阳性对照（DPP-4抑制剂、胰岛素、SGLT-2抑制剂或其他GLP-1类似物）。SUSTAIN 1-5、7-11研究验证了司美格鲁肽单药或联合用药的良好降糖疗效，可用于既往接受或未接受降糖治疗的2型糖尿病患者。司美格鲁肽在国内和日本分别开展了SUSTAIN China研究和SUSTAIN Japan研究。另有SUSTAIN FORTE研究比较了1mg和2mg司美格鲁肽的降糖效果，且2mg表现出更好的疗效。基于SUSTAIN FORTE研究，FDA 批准了每周注射2mg剂量的司美格鲁肽用于成年2型糖尿病患者的治疗。SUSTAIN 6研究的目的是评估主要不良心血管事件（MACE）。结果显示，司美格鲁肽显著降低了MACE事件。基于SUSTAIN 6研究，FDA和NMPA均批准OZEMPIC（诺和泰）用于伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，以降低MACE风险。SELECT研究是另一项更大型的心血管结局试验，纳入17,604例糖尿病或肥胖患者，在长达5年的时间内评估司美格鲁肽对心脑血管事件的影响。2023年8月8日，诺和诺德公布SELECT研究取得阳性结果。每周一次2.4mg司美格鲁肽注射剂可使超重或肥胖成人的主要不良心血管事件（MACE）风险降低20%。表1: 注射用司美格鲁肽用于糖尿病人群的大型临床试验口服司美格鲁肽在糖尿病人群开展的大型临床试验主要为PIONEER系列研究。二、口服司美格鲁肽与糖尿病2019年9月，美国FDA批准司美格鲁肽片剂上市，商品名RYBELSUS，适应症为：辅助饮食和运动用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，维持剂量7mg或14mg，每日一次。其中一条使用限制为：对于饮食和运动不足的患者，不建议将其作为一线治疗方案（注：2023年1月FDA移除了该限制）。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]司美格鲁肽片剂基于糖尿病患者开展了PIONEER 1-8全球性临床试验。其中PIONEER 6以心血管事件为主要终点，其他7项研究均以降糖疗效为主要终点。PIONEER系列研究中，试验组药物为司美格鲁肽单药或联合用药，如二甲双胍、磺脲类、SGLT-2抑制剂、胰岛素等，对照药物包括DPP-4抑制剂西格列汀、SGLT-2抑制剂恩格列净、其他GLP-1类似物利拉鲁肽。PIONEER系列研究验证了，司美格鲁肽片剂单药或联合其他药物有效降低血糖，同时降低心血管事件的风险。其中PIONEER 5纳入了合并肾功能不全的患者，司美格鲁肽表现出肾脏保护功能。

此外，PIONEER PLUS研究评估了大剂量25mg和50mg司美格鲁肽片能否增强降糖疗效，研究以14mg作为对照。结果显示，大剂量司美格鲁肽实现了更大的 HbA1c降幅。其他正在开展的大型研究还有SOUL研究，计划招募9000多例50岁以上的2型糖尿病患者，评估口服司美格鲁肽的心血管保护作用。表2: 口服司美格鲁肽用于糖尿病人群的大型临床试验

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司美格鲁肽是一种长效GLP‑1类似物，其强效降糖作用已在多项大型临床试验中得以验证。例如SUSTAIN系列研究（注射+降糖）、PIONEER系列研究（口服+降糖）。并且SUSTAIN 6、SELECT、PIONEER 6、SOUL研究证实，司美格鲁肽不仅发挥了强效降糖的作用，还可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险。同时，司美格鲁肽具有肾脏保护功能。因此，司美格鲁肽是2型糖尿病患者较好的治疗选择。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]三、结语

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]此外，司美格鲁肽在减重方面同样取得了高质量的临床数据，如STEP和OASIS系列研究。司美格鲁肽在NASH、AD领域也正在开展大规模的临床试验，如ESSENCE和EVOKE研究，将评估司美格鲁肽能否改善肝脏纤维化、发挥神经认知功能，有望提供更丰富的临床证据。司美格鲁肽也是NASH和AD的全新治疗思路。

菌菌将继续对STEP、OASIS、ESSENCE和EVOKE研究进行汇总整理，后期分享给大家，敬请关注~耀海生物重组多肽/蛋白平台基于大肠杆菌和酵母表达系统，已成功交付多个重组多肽生产项目（包括GLP-1类似物），具有丰富的重组多肽发酵、纯化、酶切、修饰、制剂罐装、冻干和质量检测服务经验，全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的开发进程。

参考文献

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][8] Novonordisk. Press Releases.