药典委：公示药包材及组件11个通则公示和重点说明内容

沁人绿茶.

转自：国家药典委 编辑：水晶


9月14日，国家药典委公示了药品包装用塑料容器及组件相关11个通则标准草案。


11个通则：


5300药品包装用塑料容器及组件通则


5301注射液用塑料容器及组件通则


5302滴眼剂用塑料瓶及组件通则


5303外用液体药用塑料瓶及组件通则


5304外用软膏剂用塑料复合管及组件通则


5305口服液体药用塑料瓶及组件通则


5306口服固体药用塑料瓶及组件通则


5307口服固体药用复膜及袋通则


5308口服固体药用硬片通则


5309口服液体药用复合膜及袋通则


5310中药丸剂用塑料球壳通则



重点说明的内容


一、5300药品包装用塑料容器及组件通则  


1.生产要求：塑料容器及组件多为不洗即用产品，可直接包装药品，所以应从生产角度出发控制质量，按照药包材、药品生产质量管理规范执行。  


2.使用要求：从药品使用角度出发，侧重考虑：


1）塑料容器及组件使用时与药品发生相互作用的风险；


2）塑料材料本身作为有一定通透性的材料，其阻隔性能是否满足药品需求；


3）生产工艺对塑料材料的影响；


4）塑料容器及组件组合或与其他包装配套使用时，其配合性能以及整个包装系统的密封性；


5）塑料容器及组件生物安全性评价以及微生物检测结果等应满足药品质量要求。  


3.微生物限度等检验项目：塑料容器及组件为不洗即用产品，其微生物检测项目主要包括无菌检查、生物负载测定和微生物限度检查。在药包材微生物检测指导原则中对不同检测项目的适用品种、方法建立、指标制定以及常规检测等给出指南。故本通则中，不做统一规定，各产品根据自身特点及药品质量要求制定相关规定。  


4.《中国药典》细菌内毒素检查法应用指导原则在细菌内毒素限值的设定部分拟增加如下内容：需要制定直接接触药品的包装材料和容器（简称药包材）的细菌内毒素限值时，应结合其所包装制剂的细菌内毒素限值一并考虑。  


供试品的前处理方法拟增加如下内容：对于容器类药包材一般采用加入标示容量的内毒素检查用水浸泡容器内腔的方法进行供试液制备；对于非容器类的药包材，应将药包材置于无热原玻璃器皿内，一般加入不超过40mL的细菌内毒素检查用水进行供试液制备，其中针对体积较大或者较小的药包材，可以相应的增加或者减少提取液的体积，同时在内毒素限量方面做出相应的调整。对于无菌供应的药包材，应采用37℃±1℃，提取不少于1h的条件制备供试液；对于非无菌供应的包装无菌药品的药包材，应按照所包装制剂推荐的灭菌条件进行供试液制备。  


二、5301注射液用塑料容器及组件通则


1.范围中“冲洗剂包装系统可参照执行”，其中“冲洗剂”主要参考《中国药典》制剂通则0128的名称，通则0128中明确冲洗剂系指用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液，药品通用名中通常成为冲洗液。  


2.依据注射液塑料包装现状和发展趋势，参考国内外无菌药品生产质量管理规范，新增加生物负载、添加剂成分的评价项目等。对已发布涉及注射液包装标准相关项目名称进行修改完善，如原“生物试验”项目修改为“生物学评价与试验”；原未进行归类物理试验项目通过“物理性能”“临床使用性能”进行分类，这些项目的评价可通过企业标准或质量协议制定方法，明确限度要求；对其他注射液包装和形式通过举例方式明确质量控制点，为注射液塑料包装开发预留空间。  


3.细菌内毒素检查法应用指导原则在细菌内毒素限值的设定部分拟增加如下内容：需要制定直接接触药品的包装材料和容器（简称药包材）的细菌内毒素限值时，应结合其所包装制剂的细菌内毒素限值一并考虑。  


供试品的前处理方法拟增加如下内容：对于容器类药包材一般采用加入标示容量的内毒素检查用水浸泡容器内腔的方法进行供试液制备；对于非容器类的药包材，应将药包材置于无热原玻璃器皿内，一般加入不超过40mL的细菌内毒素检查用水进行供试液制备，其中针对体积较大或者较小的药包材，可以相应的增加或者减少提取液的体积，同时在内毒素限量方面做出相应的调整。对于无菌供应的药包材，应采用37℃±1℃，提取不少于1h的条件制备供试液；对于非无菌供应的包装无菌药品的药包材，应按照所包装制剂推荐的灭菌条件进行供试液制备。  


三、5302滴眼剂用塑料瓶及组件通则


1.本通则适用于瓶身以低密度聚乙烯或聚丙烯为主要原料，采用塑料成型工艺生产的用于盛装滴眼剂的塑料瓶及组件。对于PET、HDPE等其他材质的滴眼剂瓶尚且缺乏检验及研究数据积累，因此标准适用范围暂仅包含瓶身为LDPE和PP材质的滴眼剂用塑料瓶。  


2.滴眼剂用塑料瓶及组件的生产要求、使用要求、鉴别及溶出物试验应符合药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）的规定。外观、透光率、炽灼残渣、微生物可根据生产方和使用方对产品质量的要求以及风险评估结果进行控制，符合企业标准或质量协议的要求。带附加功能的瓶盖，需对瓶盖的附加功能进行考察，并应符合企业标准或质量协议的要求。  


3.本通则未对检验规则进行统一规定，供需双方应根据生产和使用的风险管理要求，结合药包材检验规则指导原则（指导原则9652）制定产品检验规则。  


4.正己烷不挥发物仅适用于瓶身，原YBB标准中要求加热回流后，须“放冷，过滤”，但正常室温放冷后溶液浑浊，难以过滤。经试验验证与讨论，修改为“冰浴冷却后过滤”。  


5.不同材质、不同生产工艺的滴眼剂用塑料瓶的瓶身与瓶盖在旋紧时所需的扭矩不同，因此在配合性部分未给出瓶盖旋紧时的具体要求，生产方和使用方可根据产品情况在企业标准或质量协议中进行规定。  


6.由于滴眼剂的滴出量不仅受滴眼剂用塑料瓶的影响，同时还受滴眼剂本身特性，如密度、粘度等多种因素的影响。因此，本标准仅给出了滴出量测定的试验方法，未规定其指标要求。生产方和使用方可根据质量控制需求，在企业标准或质量协议中规定滴出量应符合的要求。  


7.依据GB/T16886.7-2015中关于眼用器械人工晶状体的环氧乙烷残留量要求，即每个人工晶状体EO残留量每天不应超过0.5μg，结合滴眼剂的每日临床最大接触量0.8ml（按每天滴8次，每次2滴，每滴体积为0.05ml计），推导出环氧乙烷残留量限值为0.6μg/ml。  


四、5303外用液体药用塑料瓶及组件通则


1.本通则适用于不含封口垫片和内塞的产品，对使用封口垫片的产品，瓶和盖组件的质量控制可以参考本通则，企业需结合用途、垫片材质以及封口方式等，增加相应的质量控制项目；对使用内塞的产品，企业需结合内塞材质和用途等，控制内塞质量及配合性能。  


2.外用液体药用塑料瓶及组件应符合通则5300要求中的生产要求、使用要求和质量控制要求（鉴别、溶出物试验）。有企业指出YBB中50%乙醇供试液吸光度项目的限度难以实现。收到意见后，起草单位收集样品，展开实验验证，结果显示不同材质吸光度差异明显，且多数超过0.1限度。参考美国药典关于吸光度的要求(最大吸光度为0.2)，结合实验验证的结果以及企业建议，将限度调整为除聚酯瓶外，50%乙醇供试液吸光度限度为0.2，聚酯瓶的限度则应符合企业标准或质量协议。  


3.考虑到产品规格、配方以及药厂质量需求不同，外观、炽灼残渣、微生物限度、无菌项目在本通则中不统一制定限度要求，但这些项目应在企业标准或质量协议中进行控制。  


4.根据目前药典包材体系架构以及相关配套标准的出台，在中通则中对于塑料类药包材的生物安全性控制，已经引入了风险评价的理念，可以按照“药包材生物学评价与试验选择指导原则”对塑料类药包材进行生物安全评价，本通则不再设立生物试验项目。对于本通则之外的材料及配方运用，企业可按照中通则的要求开展评价及试验。  


5.本通则未对检验规则进行统一规定，供需双方应根据生产和使用的风险管理要求，结合药包材检验规则指导原则（指导原则9652）制定产品检验规则，以保证药品质量可控、临床使用安全。  


6.脱色试验进行供试液制备时，对于形状规则组件（如瓶身），可按表面积进行浸提；对于形状不规则的组件（如瓶盖），可按质量进行浸提。  


7.水蒸气透过量项目的实验条件，考虑到外用液体瓶为内部高湿、外部低湿的情况，根据《中国药典》水蒸气透过量测定法中外用液体制剂用容器适用的测试条件，结合美国药典<671>包装系统的水蒸气透过性中水基产品的透湿条件，将试验条件规定为温度25℃±2℃，相对湿度40%±5%。根据此条件下每年变化不超过5%的要求折算，将限度设为0.2%。  


五、5304外用软膏剂用塑料复合管及组件通则


1.适用范围  


本通则明确了适用范围。本通则适用于以塑料、铝为主要原料，采用复合工艺生产的用于包装外用软膏剂用的塑料复合管及组件。其中本通则提及的塑料复合管及组件包括管身、管尖和管帽盖，不含封口垫片。封口垫片质量控制也应关注，应符合企业标准或质量协议要求。此外，如果制剂需使用特殊性功能头，其质量控制也应关注，应符合企业标准或质量协议要求。  


2.要求  


（1）总体要求  


首先外用软膏剂用塑料复合管及组件应符合药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）的要求。即外用软膏剂用塑料复合管及组件应符合通则5300要求中的生产要求、使用要求和质量控制要求（鉴别、溶出物试验）。  


外观、管身热合强度、管尾热合强度、微生物限度或无菌可根据生产方和使用方对产品质量的要求以及风险评估结果进行控制，符合企业标准或者质量协议规定。  


其中考虑有些中药制剂具有一定的酸性，增加对于包装偏酸性制剂可通过制剂与包材相容性研究评估使用风险的要求。  


本通则未对检验规则进行统一规定，供需双方应根据生产和使用的风险管理要求，结合药包材检验规则指导原则（指导原则9652）制定产品检验规则，以保证药品质量可控、临床使用安全。  


（2）管身/管肩/管帽盖  


1）水蒸气透过量  


考虑到软膏管产品通常是在使用企业灌装制剂后才热封管尾，生产企业和使用企业所用的热封仪器和条件往往不一致，空管在生产企业热封后做的成品水蒸气透过量数据不能代表实际状况，所以水蒸气透过依然采用复合管材检测，强调为生产样品同批号管材。  


2）氧气透过量  


同水蒸气透过量检测，空管在生产企业热封后做的成品氧气透过量数据不能代表实际状况，所以氧气透过依然采用复合管材检测，强调为生产样品同批号管材。  


六、5305口服液体药用塑料瓶及组件通则


1、本通则适用于不含封口垫片的产品，同时对使用垫片的产品，就瓶和盖的组件部分质量控制可以参考本通则，同时需在企业标准中根据具体所用垫片的材料结构、使用方式等，增加相应的控制项目。  


2、鉴别及溶出物实验项目的设立及要求，应符合药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）的规定。  


3、考虑到产品规格、配方以及药厂质量需求不同，外观、炽灼残渣、微生物限度项目在本通则中不统一制定限度要求，但这些项目应在企业标准或质量协议中进行控制。  


4、根据中通则理念，基于安全性考虑，在乙醛项目之外，聚酯材料的产品增加了乙二醇、对苯二甲酸项目。  


5、水蒸气透过量项目下的实验条件，考虑到外用液体瓶为内部高湿、外部低湿的情况，根据目前水蒸气透过量测定方法中口服液体容器的测试条件，同时参考美国药典透湿方法，将试验条件选为温度25℃±2℃，相对湿度40%±5%。根据此条件下，每年变化不超过5%的要求折算，将限度设为0.2%。  


6、根据目前药典包材体系架构以及相关配套标准的出台，在中通则中对于塑料类药包材的生物安全性控制，已经引入了风险评价的理念，可以按照“药包材生物学评价与试验选择指导原则”对塑料类药包材进行生物安全评价。本通则从这类产品风险程度出发，同时结合多年来YBB标准执行中生物试验（异常毒性）的试验结果，不再设立生物试验项目。对于本通则之外的材料及配方运用，企业可按照中通则的要求开展评价及试验。  


7、本通则对于组合性能等检验项目的检验规则不再做统一设定，企业可根据各自生产情况及使用方的验收要求，照药包材检验规则指导原则（指导原则9652）相关要求制定。  


七、5306口服固体药用塑料瓶及组件通则


1、本类产瓶使用的盖，除本通则涉及的防潮组合盖外，如有其他功能，如老人友好或儿童安全等，需结合产品结构和使用方式对功能进行考察。  


2、不同垫片封口方式不同，本通则适用垫片为铝塑复合膜加纸板的组合，如采用其他方式需结合所用材料及使用方式，进行相关控制。  


3、热合封口方式，瓶口又有全热封和部分热封之分；容器材质和热封口膜材质不同需要选择不同热封条件；封口设备不同也需要调整。所以无法在产品通则中具体规定，由药品企业通过内控质量具体规定。  


4、鉴别及溶出物实验项目的设立及要求，应符合药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）的规定。  


5、考虑到产品规格、配方以及药厂质量需求不同，外观、炽灼残渣、微生物限度项目在本通则中不统一制定限度要求，但这些项目应在企业标准或质量协议中进行控制。  


6、在组合性能中，对使用封口垫片和不使用封口垫片的包装系统，在水蒸气透过项目上加以区分，不含封口垫片的产品采用现有药典方法标准（通则4010第一法重量法中（2）容器法）温度25℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下进行试验；对于带封口垫片的产品，参考USP671中对于固体制剂带封口垫片热封形式的试验方法，采用通则4010第一法重量法中（2）增重法项下容器法条件（C）温度25℃±2℃，相对湿度75%±5%，时间14天进行考察。  


对于开启后的再保护功能如水蒸气透过量，与所包药品的数量，使用情况有关，无法在产品通则中具体规定，由企业进行控制。  


7、在中通则中对于塑料类药包材的生物安全性控制，已经引入了风险评价的理念，可以按照“药包材生物学评价与试验选择指导原则”对塑料类药包材进行生物安全评价。本通则从这类产品风险程度出发，同时结合多年来YBB标准执行中生物试验（异常毒性）的试验情况，不再设立生物试验项目。对于本通则之外的材料及配方运用，企业可按照中通则的要求开展评价及试验。  


8、本通则对于组合性能等检验项目的检验规则不再做统一设定，企业可根据各自生产情况及使用方的验收要求，照药包材检验规则指导原则（指导原则9652）相关要求制定。  


八、5307口服固体药用复膜及袋通则


1.阻隔性能塑料复合膜应有一定的阻隔性能，在包装药品时提供有效的保护。本通则依据《国家药包材标准》药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）及其相关的5个品种标准中规定检验和评价，同时对不同阻隔性能的复合模进行了分级判定，按照生产单位和使用单位的实际使用和需求情况分为高、中、低三级。特殊性产品也可按照企业标准或质量协议内容进行评价。对于复合袋这种密闭的包装件，则结合临床实际应用，对复合袋的阻隔性能风险进行充分的评估，必要时进行验证和控制。  


2.剥离强度本项目规定适用于内层与次内层采用粘合剂复合工艺的复合膜。塑料复合膜为多层材料复合工艺生产，本通则依据《国家药包材标准》药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）及其相关的5个品种标准中规定，设置常用的≥2.5N/15mm和≥1.0N/15mm两个限度级别，根据调研结果，对于其中特殊的包装小规格制剂用复合膜、袋单独设置一级，限度根据实际使用场景和调研结果限度设置为≥0.5N/15mm，并根据《中国药典》通则4004剥离强度测定方法进行检验。  


3.热合强度本通则按照药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）及其相关的5个品种标准中规定检验和评价，设置常用的≥12.0N/15mm和≥7.0N/15mm两个限度级别，对于其中特殊类型易揭类型的复合膜或袋进行单独设置一级，限度根据实际使用场景和调研结果限度设置为≥3.0N/15mm，并根据《中国药典》通则4008热合强度测定法进行检验。  


4.溶剂残留量复合膜、袋是由多种材料复合加工而成，原辅材料中有油墨、粘合剂、稀释溶剂等，生产过程中需要使用有机溶剂，为保证复合膜、袋在包装药品时安全有效，故对复合膜中有机溶剂的残留进行控制，为了减少各仪器精度之间的差异，在原有限度的基础上，明确苯类的检出限为0.01mg/m2，按照药包材溶剂残留量测定法（通则4207）进行检验。  


5.附注  


附表A列出常见复合膜种类的典型示例，药用复合膜按照材质结构组成可分为五类，有纸-塑、塑-塑、塑-镀铝、纸或塑-铝箔、多层塑料-铝箔等，包括但不限于以上五种分类。  


附表B列出常用固体塑料药用复合膜品种的阻隔性能试验参数及性能指标，为根据原YBB复合膜通则以及历年复合膜国抽数据结果得到，企业标准制定过程中可供参考。  


为了规范各企业对产品缩写的表达，附表C列出常用膜材的英文缩写，未包含在内的可根据行业惯例命名。  


九、5308口服固体药用硬片通则


1.经调研，目前市场上已有大量不在原YBB标准规定范围内的新材料、新工艺硬片产品，为增强本通则的适用性，在进行广泛调研及大量试验验证的基础上，将本通则的适用范围设定为用于口服固体药品（片剂、胶囊剂等）泡罩包装使用的硬片和复合硬片。  


2.口服固体药用硬片产品在制剂企业会进行再次加工，在加工成型的过程中，会由于拉伸变形而使阻隔性能、机械性能等发生变化，其变化的趋势与所成型泡罩的形状和大小相关，制剂企业应根据制剂的特点对这种变化带来的风险进行充分的评估，必要时进行验证和控制。  


3.热合强度项目根据原YBB标准及试验验证情况，给出推荐的热合条件，（155±5）℃、0.2MPa、1s，企业也可以根据产品、工艺、生产设备的特性自定热合条件。  


4.根据前期调研情况，原YBB标准中聚偏二氯乙烯（PVDC）涂布量项目试验时存在部分产品PVDC层分离困难的情况，根据意见反馈及试验验证情况，在试验方法中增加“必要时可适当加热”的描述。  


5.在药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）中对于塑料类药包材的生物安全性控制，已经引入了风险评价的理念，按照“药包材生物学评价与试验选择指导原则”对塑料类药包材进行生物安全评价。本通则不再设立生物试验项目，对于新材料及配方运用，企业可按照药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）的要求开展评价及试验。  


十、5309口服液体药用复合膜及袋通则


1.阻隔性能液体复合膜应具有较好的阻隔性能，在包装药品时提供有效的保护。本通则依据药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）及其相关的5个品种标准中规定检验和评价，同时对不同阻隔性能的复合模进行了分级判定，按照生产单位和使用单位的实际使用和需求情况分为高、中两级。特殊性产品也可按照企业标准或质量协议内容进行评价。对于复合袋这种密闭的包装件，则结合临床实际应用，对复合袋的阻隔性能风险进行充分的评估，必要时进行验证和控制，其袋的水蒸气透过量宜按照水蒸气透过量测定法（通则4010）第一法重量法中2减重法条件B测定，限值为每个袋重量损失不得过0.2%。  


2.剥离强度本项目规定适用于内层与次内层采用粘合剂复合工艺的复合膜。塑料复合膜为多层材料复合工艺生产，本通则依据药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）及其相关的5个品种标准中规定，设置常用的≥2.5N/15mm和≥1.0N/15mm两个限度级别，根据调研结果，对于其中特殊的包装小规格制剂用复合膜、袋单独设置一级，限度根据实际使用场景和调研结果限度设置为≥0.5N/15mm，并根据《中国药典》通则4004剥离强度测定方法进行试验。  


3.热合强度本通则按照药用复合膜、袋通则（YBB00132002-2015）及其相关的5个品种标准中规定检验和评价，设置常用的≥12.0N/15mm和≥7.0N/15mm两个限度级别，并根据《中国药典》通则4008热合强度测定法进行试验。对于其中特殊类型易揭类的复合膜及袋，可根据实际使用需求参照执行。  


4.拉伸强度和断裂伸长率经调研部分液体复合膜生产企业有设置该项目，液体复合膜在使用过程中更容易出现局部受压的情形，在GB/T21302-2007包装用复合膜、袋通则中也有设置拉断力和拉伸强度等类似项目该项目的设置是为了对复合膜包装的保护性提出更高的要求。  


5.耐热性复合膜/袋在受热过程中可能出现变形、层间剥离、热封部位剥离等异常现象，影响产品的保护性，故设置该项目对该产品的耐热性进行控制。  


6.溶剂残留量复合膜、袋是由多种材料复合加工而成，原辅材料中有油墨、粘合剂、稀释溶剂等，生产过程中需要使用有机溶剂，为保证复合膜、袋在包装药品时安全有效，故对复合膜中有机溶剂的残留进行控制，为了减少各仪器精度之间的差异，在原有限度的基础上，明确苯类的检出限为0.01mg/m2，按照药包材溶剂残留量测定法（通则4207）进行试验。  


7.袋的耐压性能针对口服液体药用复合袋设置了耐压性能，考察复合袋的保护性能，参照药包材耐压性能测定法（通则4026）进行检验和判定。  


8.袋的跌落性能针对口服液体药用塑料复合袋设置了抗跌落性能，考察复合袋的保护性能，参照药包材抗跌落性能测定法（通则4025）进行检验和判定。  


9.附注附表A列出常见复合膜种类的典型示例。  


十一、5310中药丸剂用塑料球壳通则


1.对通则适用范围的说明，通过对球壳生产和使用方的调研，目前市场常用球壳添加遮光剂，未见添加着色剂，除聚乙烯、聚丙烯和遮光剂外，如在生产中加入其他添加剂，需根据生产和使用情况评估风险，确定质量控制标准。  


2.外观及规格尺寸的规范化要求。因各球壳生产厂和使用方需要根据各自的设备类型进行匹配，建议各厂家的质量标准，根据球壳的实际需求规范外观及规格尺寸的要求，本通则提示应关注的项目。  


3.鉴别及溶出物试验项目的设立及要求，应符合药品包装用塑料容器及组件通则（通则5300）的规定。  


4.考虑到产品规格、配方以及使用方质量需求不同，炽灼残渣、微生物限度项目在本通则中不统一制定限度要求，但这些项目应在企业标准或质量协议中进行控制。  


5.规范球壳的抗跌落检查项，抗跌落检查项是球壳适用性检查的重要质量控制指标。  


6.为满足产品的密封性要求，同时参照口服固体药用塑料瓶及组件的要求，建议增加振荡试验进行考察。  


7.在通则中对于塑料类药包材的生物安全性控制，已经引入了风险评价的理念，可以按照“药包材生物学评价与试验选择指导原则”对塑料类药包材进行生物安全评价。本通则从这类产品风险程度出发，同时结合多年来YBB标准执行中生物试验（异常毒性）的试验情况，不再设立生物试验项目。对于本通则之外的材料及配方运用，企业可按照中通则的要求开展评价及试验。  


8.本通则对外观、规格尺寸、抗跌落和振荡试验等检验项目的检验规则不再做统一设定，企业可根据各自生产情况及使用方的验收要求，照药包材检验规则指导原则（指导原则9652）相关要求制定。  




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