官方34答：药品上市后变更篇

沁人绿茶.

转自：海南省药品监督管理局 排版：水晶

问题1.某制剂为常年未生产品种，发生上市后变更，无变更前产品的研究资料及数据，无法对变更前后原料药及制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案?  
答:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，若无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性;若无变更前数据或数据不符合要求，则应与原研产品或参比制剂进行对比研究。若无参比制剂，则应在充分评估产品临床价值的基础上，参考最新的技术要求开展研究后提交补充申请。  
问题2.申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理?  
答:申请人应发挥主体责任，在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类(第5项)将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。  
问题3.中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条?变更后需检测几批样品?变更前样品如何选择?  
答:溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线;若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。溶出度研究应对至少三批样品进行检测。建议以BE批(可引用上市申报资料数据)或者国家局公布的参比制剂作为变更前样品进行对比。  
问题4.微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新?  
答:申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件;申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。  
问题5.同一注射剂生产线使用不同大小的容器(如不同规格的管制瓶)，无菌工艺模拟试验应选择何种规格进行?  
答:参考《药品GMP指南(无菌药品)》，在初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的培养基模拟灌装试验。在以后的周期性半年度内培养基模拟灌装试验可以轮换，每次挑战一种规格。  
问题6.变更制剂所用原料药的供应商，内控质量标准是否需要进行相应的修订?  
答:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。持有人内控质量标准应不低于原料药供应商的现行质量标准。若经持有人评估，现行内控质量标准适用于变更后的原料药，则无需修订内控标准。若因新增原料药供应商导致原料药或制剂的内控质量标准发生变化，需参考相关指导原则，进行方法学确认或验证。  
问题7.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究?  
答:参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据;若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。  
问题8.根据国家局相关要求修改企业质量标准时，内控标准也随之发生改变，此类变更是否需要备案?  
答:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，质量标准的变更不应引起质控水平的降低。申请人应开展研究验证，评估标准的改变是否影响产品的质量控制水平。若未降低产品的质量控制水平，可考虑参照变更制剂生产工艺中的“变更质控标准(包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制)的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平”情形，开展相关研究验证工作后向省局备案。  
问题9.某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善(如要求对基因毒性杂质进行研究控制)。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案?  
答:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后提交补充申请。  
问题10.企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案?已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理?  
答:备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容(第20项)项下说明说明书和包装标签按规定修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。




问题1:某口服液拟增加包装规格，是否可以判定为中等变更？  
答：若该口服液为化学药品，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，如果仅变更多剂量包装制剂的包装装量，如每瓶的毫升数，不涉及规格、说明书、适应症及用法用量或者适用人群的改变，可按照中等变更管理；若为中药，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更药品包装中最小单位药品的数量可按照微小变更管理，变更颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂等最小包装药品装量可按照中等变更管理，如药品规格实际发生变更，应按照重大变更管理。  
问题2:某注射剂拟变更生产组件（如垫片、硅胶管等）供应商，变更指导原则中未有明确说明，可否按微小变更处理？  
答：申请人变更生产组件（如垫片、硅胶管等）的供应商，应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，乃至影响产品的无菌保障水平。建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响，进而判定变更类别。若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，可按照微小变更管理；若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，可按照中等变更管理；若本次变更属于需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响，则需按照重大变更管理。  
问题3:变更化学制剂生产过程中包装密封性的检测方法，如色水法变更为真空衰减法，是否可以按照微小变更进行年报管理？  
答：包装密封性检测方法的变更，属“生产过程控制”方法的变更，建议申请人评估不同质控方法之间的差异，以及其对制剂过程控制的影响，开展充分的研究验证工作。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更生产过程控制的检测方法，但不降低制剂的质量控制水平的属“中等变更”；放宽或删除已批准的质控方法属“重大变更”。  
问题4:常年未生产品种恢复生产，无法核实批准时生产批量，现计划扩大生产批量，是否可以以再注册时提供的批量为基础？  
答：变更生产批量，建议以产品确证性临床试验批次的批量、BE试验批次的批量或最近获批的重大变更产品批次的批量为基础，如上述批次均无法核实，可根据《药品已上市后变更管理办法（试行）》第二十三条，以新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前最后一次正常再注册提供的批量为基础。  
问题5:变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容？  
答：包材等同性/可替代性研究可依据包材性质进行研究，例如包材材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类：1.先验知识收集和风险评估；2.药包材保护性和功能性研究；3.化学等同性研究；4.安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜风险评估方法，开展相关研究工作。  
问题6:某普通速释化学药品拟由素片变更为薄膜衣片。目前指导原则中未进行明确分类，应按哪个事项进行申报？  
答：该变更不仅涉及辅料种类的增加，还可能涉及生产工艺、规格等的关联变更。需将申请表中的关联变更事项同时勾选，并参考最新技术要求开展研究后一并提交补充申请。  
问题7:制剂冻干过程剂冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气，是否属于中等变更？  
答:《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》中指出，变更制剂生产过程中的变更类型判定为中等的前提条件为：变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变。对于无菌产品，变更生产工艺前提为产品无菌保证水平不得降低。  
持有人应充分分析评估冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气的必要性、可行性等。在保证变更前后产品质量和无菌保证水平不降低的前提下，建议按照中等变更要求完成相应研究验证工作，提交省局备案。若该变更是因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，应归属重大变更。  
问题8：注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？  
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。  
问题9：化学药品制剂变更内包材（由瓶装变为铝塑包装），是否可在同一批量条件下，一部分采用瓶装包装，一部分采用铝塑包装进行研究申报？  
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模样品进行研究申报。  
问题10:某化药片剂（铝塑包装）拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？    
答: 一般认为采用上述次级包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该次级包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。




问题1:某化学制剂拟延长有效期至20个月，提交了20个月的稳定性研究数据，但稳定性研究方案中未设置20个月的考察点，是否可将有效期延长至20个月？  
答：稳定性研究考察时间点应按照相关指导原则设计，并严格执行稳定性考察方案，不应随意改变取样时间点。   
问题2：某中药制剂拟延长有效期，该品种质量标准质控项目较少，如无有关物质检查项等，应如何进行研究？  
答：有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，申请人应参考相关指导原则和药典等，经充分研究验证，建立科学合理的方法，确保药品标准可较全面地反映药品质量，同时在稳定性研究期间增加新增检验项目的考察，以支持变更。  
问题3：某制剂上市较早，现对生产工艺变更进行备案，其质量标准规定未知单杂限度为1.0%，变更后产生了一个新增杂质，限度为0.3%，变更前后产品质量对比是否可认为一致？  
答：该新增杂质超过ICHQ3B等相关指导原则规定的鉴定限度，杂质谱发生了变化，变更前后产品质量不一致，应按重大变更申报。  
问题4：某中药口服固体制剂拟变更滤液浓缩相对密度、变更干燥方式，应按哪类变更进行研究申报？  
答：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，经研究验证对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的，可按中等变更进行备案。但指导原则同时明确“变更分类是基于所列情形的一般考虑，对于具体的变更，应结合药品特点，根据研究结果确定变更类别”。如：含大毒/剧毒药味或现代研究发现有严重毒性药味的制剂，生产工艺变更内容涉及上述毒性药味的，应按照重大变更进行研究申报。  
问题5：某化药咀嚼片拟将蔗糖变更为阿斯巴甜，变更前后占比均为30%，是否可按矫味剂变更向省局备案？  
答：蔗糖用量较大，可能是制剂中的主要辅料，不仅是矫味剂，还是填充剂，其变更不应按照一般矫味剂进行管理。处方中删除了蔗糖，属于辅料种类的变更，同时处方总重量变化超过10%，属重大变更。  
问题6：已通过关联审评审批的原料药发生质量标准变更，相关制剂持有人是否需要提出上市后变更申请？  
答：已通过关联审评审批的原料药发生变更的，在其变更经批准、备案后实施或报告的，原料药登记人在实施前应及时将变更有关情况通知相关制剂持有人。制剂持有人应评估原料药变更对制剂质量的影响程度，根据影响程度提出补充申请、备案或报告。  
问题7：某中药复方制剂处方中含有化学原料药，现拟变更该化学原料药供应商，是否需向省局备案？  
答：若变更后的原料药为已通过关联审评审批的原料药，一般按照中等变更管理，向省局备案。若变更后的原料药尚未通过关联审评审批，应按照重大变更管理。




[color=var(--weui-FG-HALF)]问题1：委托生产药品上市许可持有人（B类许可证）关键人员如何落实相关责任？  答：重点关注供应商审计、偏差管理、变更管理、上市放行、追溯管理、药物警戒等履职行为情况、特别关键人员履职情况，督促持有人落实对受托生产企业的质量管理责任，确保委托双方质量管理体系有效衔接，质量协议落到实处。  问题2：B证企业需要填写年度报告吗？  答：需要。只要有文号，即使不生产也需要填报。     问题3：某普通口服片剂，说明书中【用法用量】描述为：口服，一次3-4片，一日3次，或遵医嘱。现有包装规格为30片/瓶、60片/瓶，现拟对新增50片/瓶进行备案，是否可行？  答：不可行，增加包装规格的合理性、必要性、科学性不足。  问题4：某注射剂现拟将有效期由12个月延长至18个月，该品种注册申报期间，生产工艺由常压工艺变更为负压工艺，获批有效期为12个月。申请人现拟采用负压生产的3批产品稳定性试验12个月数据及常压工艺生产的3批产品稳定性试验24个月数据申报有效期延长至18个月，是否可行？  答：申请人提交资料表明常压生产的3批产品24月稳定性与0月相比，【含量】有显著变化；个别批次结果不符合质量标准；负压生产的3批产品12月稳定性数据较0月无明显变化，综上，负压工艺产品的长期18月稳定性数据是否能满足稳定性相关指导原则要求仍不明确，不予备案。  问题5：某普通口服固体制剂拟将原料粉碎工序前置至原料供应商，属于哪类变更？  答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，删除生产工艺中的粉碎工序，属于制剂生产过程或生产工艺发生变化，属重大变更。  问题6：某中药贴剂，已获批规格为6cm×8cm，现拟增加6cm×9cm规格，属于哪类变更？  答：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，结合该品种含有毒性药味的情况，应关注变更对药品安全性的影响，该变更属于“六、变更规格或包装规格”项下“（三）重大变更”第（2）条“药品规格实际发生变更”，属重大变更。  问题7：某注射剂品种批准的注册工艺为外购某辅料用于生产，现拟变更为外购辅料粗品，通过精制后得到无菌粉用于生产，属于哪类变更？  答：变更后的精制工艺未获批，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“五、变更制剂生产工艺”项下“（三）重大变更”中“（1）制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的”情形，建议申请人完善相关研究验证工作，按重大变更提交补充申请。  

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问题5：某普通口服固体制剂拟将原料粉碎工序前置至原料供应商，属于哪类变更？  答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，删除生产工艺中的粉碎工序，属于制剂生产过程或生产工艺发生变化，属重大变更。
这个属于重大变更？不是删除生产工艺中的粉碎工序，是直接购买合适粒度的原料，不用粉碎了。有点不理解。