关于10版GMP附录1无菌药品部分章节的疑问

LiuShunyu

1.第九条：关于悬浮粒子标准限度的注释3中提到“动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。”
Q：这里是特指如果在APS过程中进行动态悬浮粒子的监测，这个监测的时间应选在APS已模拟各项最差条件、且现场人员为最大人数时进行么？


2.第十条：关于悬浮粒子动态监测的要求（七）中提到“生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。”
Q：这条大家在日常生产过程中都是如何去执行的呢？是否对于B、C、D级生产区都需进行研究？正常对于B级区，一般都会在灌装间的B级背景区域设置一个在线粒子采样点，可以在日常生产时做到人员退出房间后持续监测此点位粒子，达到要求时间后再在外围的HMI上关闭在线粒子系统。


3.第十七条：关于非最终灭菌安装在C级环境下的BFS设备的环境要求中提到“在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。”
Q：对于这里的描述是否可理解为，国家局对于C级背景下的A级送风环境的具体要求为静态的微生物和粒子均为A级，动态的微生物为A级、粒子不需要。10版的GMP中有提到C级背景下的A级送风环境的概念，但除了在第十三条提到“A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求”外，其他章节从未明确对于此类区域的具体环境要求。


4.第三十九条：“在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。”
Q：“待监测合格方可重新开始生产操作”，个人理解洁净区内产生设备故障维修后，能来得及进行监测活动合格后重新开始生产操作的话。只能有悬浮粒子监测才能有这种数据及时性吧？大家在遇到类似问题时，都是如何执行的呢？


5、第四十七条：关于无菌工艺模拟试验结果判定标准中提到“灌装数量在5000至10000支时，有1支污染，需调查，可考虑重复试验；”
Q：对于“可考虑重复试验”应如何去理解执行？如对于这支污染的调查原因非常明确、且指向为非生产过程原因导致。那是否可直接以此来直接判定此批APS合格通过、无需再进行重复试验？


6.第七十条：关于热力学的管理要求中提到“在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。”
Q-a：个人的理解是应将控制探头设置于验证出的热分布冷点位置，那监测&记录探头呢、按照什么原则去设置其位置？
Q-b：对于灭菌验证的冷点位置输出，大家是按照热分布or热穿透的冷点位置输出？还是两者分别输出？


7.第七十五条：关于非最终灭菌产品除菌过滤的要求（七）中提到“过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。”
Q：对于采用不锈钢管罐系统的化药来说，从设备设计特性上看从配液结束（除菌过滤开始）——灌装结束过程中，一直在进行产品的过滤。在进行工艺研究时便于进行除菌过滤时长的研究。但对于采用SUS系统的生物药产品来说，是否有必要将除菌过滤时长进行单独挑战？


8.第八十条：关于无菌检查样品的取样有以下要求：“无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品”
Q:大家在生产过程中会做灌装过程中开始、结束和过程中异常后的样品做无菌检查么？

抗争少年

你这内容太多，我就不一一回答了，我挑几个回答吧。你的第一个和第二个问题，我赞同，第3个问题，我们之前A级也测动态悬浮粒子，每次生产都会测，在线粒子检测仪，无菌小车用离线悬浮粒子采集器测，第4条，人员维修等状态环境破坏，做验证就行，培养基模拟灌装的时候做挑战，模拟维修等，然后测环测，以证明行为是被允许的，平时维修后自静后有粒子在线监测，第5条，自己风险评估考虑吧，看风险有多大，原因明确指明为非生产过程造成，我个人觉得可以判定是通过，内容太多，其它就没看，以上是我个人见解

马进

个人发表一下自己看法吧，有其他意见的我们多交流。第五条：个人觉得是必须要重做的，人家说是可考虑重做，但检查时人家会问你怎么评估的，微生物污染者可不容易调查出明确原因，风险还是很高。你不可能完全避免，所以一定是要重做的；第6条个人觉得以热分布冷点布点就行，而且控制探头和记录探头可以都设在一起，主要是为了避免一个探头损坏带来的风险；第七条个人觉得是综合药液量、压力和时长一起做的；不是单一条件；第八条是需要做的，但是可以将样品单独标记，方便调查，如果偏差过程的样品有问题，你也不能完全避免其它产品的风险。所以只能一起评估。

LiuShunyu

抗争少年 发表于 2024-1-2 16:42
你这内容太多，我就不一一回答了，我挑几个回答吧。你的第一个和第二个问题，我赞同，第3个问题，我们之前A ...

感谢认真、用心的答复~

LiuShunyu

马进 发表于 2024-1-2 17:38
个人发表一下自己看法吧，有其他意见的我们多交流。第五条：个人觉得是必须要重做的，人家说是可考虑重做， ...

第6条个人看法和马老师一致，如果按照热穿透的冷点、在日常生产过程中不便于去操作；
第8条这类的取样的话，得在轧盖岗位做了吧？取完全密封后的~

LiuShunyu

有没有老师帮着授业解惑~

LiuShunyu

马进

LiuShunyu 发表于 2024-1-3 13:14
第6条个人看法和马老师一致，如果按照热穿透的冷点、在日常生产过程中不便于去操作；
第8条这类的取样的 ...

第8条是必然的，轧盖前都是记录和做好隔离措施，在轧盖后才取样。

LiuShunyu

马进 发表于 2024-1-12 17:34
第8条是必然的，轧盖前都是记录和做好隔离措施，在轧盖后才取样。

感谢~