【官答】“化药稳定性专题”共性问题

沁人绿茶.

转自：国家药监局药品审评检查大湾区分中心 排版：水晶
近日，国家药监局药品审评检查大湾区分中心对化药稳定性专题的共性问题进行分类整理，此次发布是稳定性研究、稳定性研究资料递交形式、参比制剂稳定性三个方面8个共性问题。

一、稳定性研究Q1：化学药品稳定性研究的常见问题？（发布时间：2023-12-14）A1：（1）未按照ICHQ1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》设计稳定性考察方案，试验设计不合理，如：①只进行长期试验，未进行加速试验；②长期稳定性试验在20℃条件下进行且无依据；③采用半透性包材的液体制剂未进行低湿度条件的考察；④考察条件不全面，如未明确湿度。（2）未按照稳定性考察方案设计取样点，如长期试验未设计3个月取样点。对于ICHQ1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定的取样点必须进行取样，在此基础上可以视研究需要增加个别时间取样点，但不能随意替换或更改。（3）未参照参比制剂的贮藏条件进行稳定性考察研究，如参比制剂的贮藏条件为常温或30℃以下保存，而仿制品仅采用25℃进行长期稳定性试验。对于此类，应采用30℃进行长期稳定性试验。Q2：化学仿制药使用中稳定性研究需关注的问题（发布时间：2023-12-14）
A2：使用中稳定性研究是考察药品在包装开启后的稳定性，为药品在包装开启后的使用期限与贮藏条件提供数据支持。多剂量包装药物，或者采用了具有保护功能次级包装的药物，都应进行使用中稳定性研究。试验样品的包装形式应与拟上市包装一致。如同时申报了不同尺寸的包装或不同规格，应采用暴露风险最高、对时间变化最敏感的包装或规格进行使用中稳定性研究，同时应提供选择的充分依据（包括必要的试验数据）。应尽可能模拟临床实际使用情况或采用更苛刻条件，考察周期应充分涵盖临床最长使用周期。应参考说明书中规定的使用方法，结合临床实际使用情况，在相对应的间隔时间点进行模拟操作。考察指标应能反映样品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特性。应根据不同的剂型设置相应的考察指标。应参考参比制剂说明书，并结合自制样品的特点，制定试验方案并对试验结果进行分析评估，以确定是否需要在说明书和标签中注明包装开启后使用期限与贮藏条件。如有异常结果，应进行合理的分析解释。


Q3：间苯三酚注射液的配伍稳定性、与输液管路的相容性试验，具体应如何进行研究？有哪些需要重点关注的问题？（发布时间：2023-12-14）
A3：请根据间苯三酚注射液最新说明书（如通过一致性评价或按照新四类批准品种），采用近效期样品或稳定性考察末期样品进行配伍稳定性试验（应包含最低、最高浓度），并与不同材质输液管路进行相容性试验。考察项目应包括三甲基间苯三酚含量，与葡萄糖类输液的配伍稳定性研究还应进行5-羟甲基糠醛检查并提供方法学验证资料。必要时请与参比制剂进行系统全面的对比研究。
Q4：中间体稳定性研究如何要求？（2024年第三期“药审云课堂”）A4：应根据产品特性，基于风险进行中间产品存放时限、存放条件等研究。通常建议采用代表性批次样品进行中间产品稳定性研究。应结合剂型、中间产品的特点，合理设计考察时间点和检测项目，以确保产品质量符合规定。对于灭菌或除菌过滤工艺产品，应考察微生物负荷；对于易降解产品，应考察有关物质等；对于粘合剂，建议考察黏度等；若存放时间较长，通常应考虑微生物限度，对主药含量低或物料粒度差异较大的混合物料，建议考察混合均匀度等项目。（2024年第三期“药审云课堂”）


二、稳定性研究资料递交形式Q5：实施电子申报后，审评过程中的稳定性研究资料应以何种形式递交？（发布时间：2023-01-11）A5：审评过程中资料包括稳定性研究资料等，根据《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》相关要求，实施电子申报前，申请人已提交药品注册申请且已受理的，审评过程中补充资料等仍采用纸质申报资料形式进行递交。实施电子申报后受理的药品注册申请，审评过程中补充资料等采用电子申报资料形式进行递交。
Q6：对于《国家药监局药审中心关于更新<申报资料电子光盘技术要求>等文件的通知》实施前已完成填报的化学原料药、辅料、包材登记事项无相关申请号，能否使用电子申报资料制作软件制作需提交的资料（如登记资料、补充资料、稳定性资料）？（发布时间：2024-03-29）A6：对于无申请号但是已完成填报的化学原料药、辅料、包材登记事项，需提交的登记资料、补充资料、稳定性资料沿用原方式制作，其中光盘要求、文件格式（PDF）、文件及文件夹命名、文件大小、光盘盒及档案袋封面等需符合通知要求，并提供电子申报承诺书（应放入“申请信息”文件夹），文件应使用有效电子签章。


三、参比制剂稳定性Q7：关于药品仿制研究过程中，申请人买到参比制剂时其有效期已经过了一定时间，无法做到以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究？（发布时间：2018-04-13）A7：《总局关于发布化学药品新注册分类》要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。
Q8：《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）中要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。但通常仿制企业买到参比制剂时已经过了半年多或一年，是否可以以生产日期为起始点进行参比制剂后续的稳定性研究？（发布时间：2018-06-14）A8：建议参照稳定性研究指导原则，对申报产品进行稳定性研究。并未强制要求一定要与参比制剂进行稳定性对比研究。