FDA审评：Omaveloxolone 胶囊溶出高变异原因分析（2）

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溶出变异
批内变异如表11所示，所有批次在早期取样时间点（不超过20min）都观察到高变异性。在12粒/批上得到数据的所有批次中，10分钟时间点的%RSD范围为54.4至255.9，15分钟时间点的%RSD范围为22.9至102.8，20分钟%RSD范围为3.4至43.4（包括药物释放非常低的胶囊）。
表11: 3期临床注册批次（Omaveloxolone胶囊，50mg）的变异性对比

由于批内变异性高，FDA要求企业提供理由，并提供足够支持性数据，证明拟定的溶出方法适用于该制剂。企业在回复FDA的问询时，企业调查了变异性的根本原因，并得出结论，早期取样时间点的较高变异性是由于HPMC胶囊壳在解体/破裂时间上的变异性。企业比较了HPMC和明胶胶囊的破裂时间，发现HPMC胶囊通常有延迟破裂。

为了进一步支持omaveloxolone胶囊溶出延迟变异性原因与HPMC胶囊壳的破裂相关，企业比较了带胶囊壳和不带胶囊壳的三批样品溶出曲线特征。如图6所示，不带胶囊壳的内容物溶出时，omaveloxolone 溶出迅速，与完整带有胶囊的样品相比，变异性要低得多，这表明胶囊壳是单个胶囊结果在早期时间点变异性的原因，如宽变异性记录，特别是在10分钟和15分钟。

图6: Omaveloxolone 胶囊，50mg，批3173957R，完整带胶囊壳与不带胶囊壳的样品溶出

尽管观察到了批次内高变异性，但企业认为这种变异性不太可能 omaveloxolone胶囊的体内药代动力学产生任何影响，因为它是一种BCS IV类化合物，其吸收不受胃排空的显著影响。

FDA审评意见：FDA同意企业观点，即观察到的高变异性来自HPMC胶囊的可变的破裂时间。FDA认同，与明胶胶囊相比，HPMC胶囊往往有延迟破裂。然而，企业对HPMC胶囊具有如此高溶解变异性的释释最初没有令FDA满意。可能是HPMC胶囊均一性不好，因此在崩裂时造成了高变异性。从生物药剂学角度看，这可能是一个质量问题。FDA在审评周期内向制剂的审评团队传达了这一担忧。
如表12所示，PK参数的变异性超过35%。食物对Cmax和Tmax向左移动（从1小时到5小时）有显著影响，这表明食物通过增加其渗透性显著促进了omaveloxolone的吸收。食物效应研究结果证实，omaveloxolone的渗透性低。由于数据不足，并且该制剂缺乏既定的IVIVC（体外体内相关性），观察到的高批次间溶出变异性对omaveloxolone的PK参数潜在影响无法定量预测。然而，omaveloxolone是一种BCS IV类药物，溶解度低，渗透率低。溶出不是口服吸收速率的限制步骤。考虑到所有制剂粒数在45分钟内实现了接近完全的药物释放，Tmax约为1小时，以及原料药的BCS分类，FDA认为，批次内溶出高变异性不太可能对omaveloxolone的体内药代动力学产生任何显著影响。因此，FDA从生物药剂学角度认为，高溶出变异性不是一个制剂是否批准的影响因素。拟定制剂的临床有效性可接受结果将支持制剂的批准。表12: 血浆omaveloxolone药代动力学参数和药代动力学人群小结（研究408-C-170）


批间变异性
批间也观察到早期取样时间点的高变异性。特别是，三个注册批次（批次3173381R、3173382R、3173383R）的溶出曲线与四批临床3期样品（批次160033、170103、170114和3173957R）的溶出曲线明显不同，如图7所示。
图7: omaveloxolone胶囊，50毫克，注册和临床3期批次溶出放行结果（n=6）

图8: omaveloxolone胶囊，50毫克，注册和临床3期批次溶出放行结果（n=12）

由于原始提交的注册批次和临床批次取样时间点不同，因此不宜比较其溶出曲线的相似性。
根据要求，企业对上述批次重复测试了溶出，并生成具有相同取样时间点的数据，如图8所示。计算出的相似性因子（f2 <50）表明，注册批次的溶出速率明显低于临床批次。
由于注册和临床批次之间的上述显著差异和溶出曲线特点，企业被要求提供理由，包括PBBM模型的任何信息，或体内数据信息，确认溶出曲线的显著差异是否会导致体内有效性差异。
在IR的回复中，企业表示即使这些批次有不同的溶出曲线，三批胶囊内容物的溶出是相似的，这表明omaveloxolone通常在前10分钟内释放80-90%（图9）。为评估溶出变异性对体内有效性的影响，企业评估了omaveloxolone的药代动力学特征。由于药物吸收速度缓慢，并在11小时（范围为3至24小时）达到最大浓度（Tmax），企业总结溶出曲线在早期时间点的变异性预计不会对omaveloxolone的Tmax产生影响。因此，企业认为溶出曲线的早期时间点（10-20分钟）的变异性将对omaveloxolone的总生物利用度有很小或没有影响。
而且，企业正在与（b）（4）建立合作，在禁食条件下研发其体外/体内相关性（IVIVR），并通过传统或建模方法（PBBM）建立安全空间。值得注意的是，企业还没有提供后续信息。

图9:批次160033, 3173381R, and 3173857R胶囊内容物的溶出曲线对比

FDA进一步查看了数据，发现（b）（4）中生产的胶囊批次药物释放速度往往更快，而（b）（4）中生产的胶囊批次药物释放速度较慢（表10）。这一发现进一步证实，从图9中类似的溶出特点和胶囊内容物的微小变异性来看，溶出变异性来自胶囊破裂时间的变异性，因为这些HPMC胶囊在不同生产地点之间不均匀。

表13: 不同生产场地的胶囊壳应用于临床和注册批次信息总结



值得注意的是，评估体外溶出如何影响omaveloxolone体内PK的信息有限。只有一批（批次3169638R）用于PK研究。此外，尚未为该制剂建立IVIVC，无法确认溶出较慢的注册批次会导致比临床批次更低的生物利用度。尽管来自三个不同批次胶囊内容物表现出相似的溶出特点（图9），但不能排除由HPMC胶囊引起的不同溶出特点对omaveloxolone的体内有效性产生影响的可能性。在回复FDA的问询中，企业提到他们正在使用PBBM建模和模拟来解决这个问题。
关键临床研究中使用的超过4批次胶囊表现出不同的溶出特点，其中少数明显不同。FDA审评员向企业医学官传达了高溶出变异性问题并询问了是否会由于批次内和批次间变异性高而观察到显著不同有效性和安全性特征，以及是否可以进行任何基于批次的子组分析。
企业医学官解释到，观察到了可变疗效终点（mFARS）。然而无法得出结论，疗效或安全终点的变异性是否可以归因于体外溶出变异性。FDA与企业进行了会议讨论，结论是根据目前有限的体内数据，很难预测观察到的高批次内和批次间变异性如何影响拟定制剂的PK。尽管这仍是FDA审评员的担忧，但临床结果决定其可得到批准。c）溶出接受标准企业拟定溶出接受标准：Q=(b)(4)在（b)(4)min。FDA审评意见：表10显示，除批次3165601R外，所有临床/注册批次在45分钟内平均溶出至少为87%，这表明拟定的溶出接受标准为(b)(4)，如下：Q= (b)(4) 在45 min。溶出方法区分力研究表明其支持监管决定，设定溶出标准Q= (b)(4) 在45 min可以用于拒绝某类批次（见图5）。如企业对FDA的问询回复所示，企业接受了FDA的溶出接受标准建议。处方桥接如表8所示，临床批次3187136R、3173957R、3169638R、3165601R和3164723R在（b）（4）制造。所有其他批次均在（b）（4）中生产。

表14 不同场地生产批次的平均溶出数据比较

图10 不同场地生产批次的溶出曲线比较

表15 在不同场地生产批次之间的相似性

FDA审评，表15中计算的相似性系数表明，除了批次3173957R与批次170103外，在不同场地生产的批次并不相似。请注意，上述所有批次都有用于有效性研究。临床数据将为桥接提供进一步的支持。

【解读】审评中发现omaveloxolone胶囊相同批次内的溶出，在前15分钟变异非常大，FDA要求企业提供理由。企业调查研究的原因是胶囊壳在溶出前15分钟的破裂速度有快慢，从而导致批内溶出在前15分钟的高变异性。企业也对比了不使用胶囊壳的内容物溶出，批次之间的速率非常快，不存在变异。化合物的PK数据显示，Tmax为1小时，胶囊的完全溶出时间在45分钟，说明溶出的早期变异性并不影响胶囊在体内的表现，批次内溶出高变异性不太可能对omaveloxolone的体内药代动力学产生显著影响。同样的情形也发生在omaveloxolone胶囊批次之间。不同批次溶出在前15分钟存在高变异性，f2因子对比大部小于50%。原因也是不同批次制剂使用的HPMC胶囊导致，同时HPMC胶囊不同批次之间也存在崩解的差异性。但这些早期时间点溶出高变异性并不影响体内的溶解，因为制剂在体人的Tmax 在3-24小时，前15分钟溶解的变异性不足以对体内产生根本性影响。由于批间和批内溶出的高变异，FDA表示了担忧，并与企业医学负责人进行了会议沟通。但omaveloxolone胶囊在临床上表现出的安全性和有效性良好，药学的变异性不影响其最后的批准。FDA最后也没有要求企业进行胶囊壳成分的变更，或者溶出方法的重新开发，说明新药在FDA得到批准，临床数据的表现会起到关键的作用。

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