官答：涉中间体、变更、新版药典、长期未生产品种等18条

沁人绿茶.

转自：内蒙古药监局 排版：水晶Q1：原料药中间体存放时限可参照此指导原则进行吗？  

A1：关注ICH近期发布的ICHQ1原料药与制剂的稳定性的草案。  

Q2：对于已经完成内包装口服固体制剂需要进行存储实现验证吗？  

A2：不需要，因为这个是属于已经完成了内包装，不是待包装产品，不属于本指导原则中间产品的定义。  

Q3：不含原料药的中间体是否需要研究存放时限？  

A3：对于不含原料药的中间体，就是类似于乳糖和某个辅料，制剂中的填充剂乳糖和某个辅料混合制粒，形成不含API的中间体，要根据需要进行风险评估，确定是否研究。  

例如：如果不含原料药的中间体，如果有稀释性的辅料，可能会影响粉体学的性质以及后续的生产工艺工序。例如压片，有可能会导致后续的粘冲操作，或者吸湿性它的水分比较多，会引起API的降解。在这样的情况下，我建议还是根据需要去做一些研究的，并且做一些质控指标。  

Q4：原料药最后一步中间体离心时用水淋洗，如果增加一步溶剂淋洗的操作，不新增溶剂种类是属于中等还是什么变更？  

A4：首先明确新增一步溶剂是什么溶剂，如果是原来用水淋洗，现在增加乙醇淋洗，这必然是重大变更。  

如果可能增加一下水的用量或者是水的频次的话，可以是个中等，但是前提是为什么要增加，如果是不增加你的产品质量就存在问题了，这个时候还是重大变更，就是在产品出现质量问题的前提下，任何变更都是重大。  

Q5：在上市做上市后变更的稳定性的时候，加速实验条件下已经超标了，那么这个时候还要做中间条件的实验吗？  

A5：是要做的，按照ICHQ1的要求，如果是40℃不行，要做30℃的。  

Q6：进药量的1微升变5微升，申请人认为我最终进药量的进药的浓度、药物的量不变的话，能不能属于微小或者中等？  

A6：不可以的，因为涉及到质量标准的变更的话，它是非常严谨的，因为我们国家是按照质量标准号来管理的，所以说除了是错误的或者是有语病，才可以按照文字描述来变更，其他的都是重大变更。  

Q7:批准工艺为API和乳糖共同进行粉碎，后变更为购买粉碎后的API，能不能归为中等变更?  

A7：实际上这个时候是发生了工艺的变化，就是从原料和乳糖一起粉碎到单独原料的粉碎，这是一个重大变更，工艺的重大变更。  

Q8：2025版《中国药典》实施后，如果执行标准有变化，是否需要按要求变更？

A8：药品上市许可持有人、药品生产企业应对照2020版《中国药典》和2025版《中国药典》变化清单，按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》以及有关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究、验证和评估，按相应变更类别批准、备案后实施或者报告。  

Q9：2025版《中国药典》实施后，药品说明书和标签中【执行标准】项内容改变的，需要重新备案吗？  

A9：自治区范围内药品执行《中国药典》2025版的品种，如仅涉及药品说明书和标签中【执行标准】项内容改变的，持有人按《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）要求自行调整说明书、标签中【执行标准】项内容，修改日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向自治区药监局申请备案。  

Q10：某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？  

A10：不需要。化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求均明确规定，提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，所以产品变更有效期，同时包括了对说明书和包装标签的修订，故无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订。  

Q11：某产品的包装标签，修改（包括增加或删除）商标，是否需要备案？  

A11：不需要。  

Q12：原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？  

A12：不能，该事项属于重大变更。仅根据已在我国上市的原研（或参比制剂）最新版说明书修订安全性信息属于中等变更。  

Q13：某产品生产销售多年，能否根据企业自己收集的不良反应情况等信息，通过备案对说明书相关项目进行修订？  

A13：不能。该事项属于重大变更。  

Q14：如果制剂长期未生产，无法获得变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？  

A14：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行对比研究的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无法获得变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可

与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。  

Q15：药品上市后生产场地变更涉及长期未生产品种，应如何处理？  

A15：如长期未生产，存在无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比的情况。  

根据相关指导原则，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，一般应采用变更前后原料药所生产的制剂进行对比研究；（1）若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；  

（2）若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；（3）若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；（4）若无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。  

Q16：哪些长期未生产恢复生产品种可以免检查及免注册检验？  

A16：长期未生产品种已通过仿制药一致性评价或因处方工艺变更获补充申请批准，且一致性评价和补充申请审评时已安排现场核查和注册检验的，可在恢复生产申请时豁免注册核查和注册检验。  

Q17：长期未生产品种恢复生产同步申请变更时缺少变更前质量研究数据的，应当如何开展相关质量研究？  

A17：因药品批准上市后长期未生产等原因，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，无法开展变更前后质量比对研究的，持有人应按以下原则开展研究：

（1）以法定参比制剂或原研药品为比照对象开展比对研究；

（2）无法定参比制剂和原研药品的，可选择有代表性的市售产品为比照对象开展比对研究，必要时开展临床有效性验证；

（3）无法确定合适比照对象的，应参照国家药监局相关技术指导原则，按照现行药品注册技术要求开展研究，确保药品安全、有效、质量可控。  

Q18：药品再注册批准文件中载明为“长期未生产”的药品拟恢复生产时，能否发生变更？

A18：长期未生产品种申请恢复生产时，如同步发生变更，持有人应参考相关指导原则、根据变更具体情形开展研究和分类，并按规定进行变更管理，如（1）同步发生微小变更的，可自行以年报形式报告，另向省局提出长期未生产恢复生产申请；

（2）同步发生中等变更的，可向省局提出长期未生产恢复生产、变更备案申请；

（3）同步发生重大变更的，待补充申请获CDE批准后，再向省局提出长期未生产恢复生产申请；

（4）同步发生不涉及重大变更的生产场地变更，可同步向省局提出长期未生产恢复生产、生产场地变更、《药品生产许可证》变更（如涉及）、GMP符合性检查（如涉及）申请；

（5）同步发生生物制品生产场地变更应按重大变更管理的，应参照实施细则第十六条相关规定，向自治区局提交《药品生产许可证》变更生产地址和生产范围的申请，获批后针对相关变更事项向药审中心提出补充申请，待补充申请获批后，再向自治区局提出长期未生产恢复生产、GMP符合性检查申请。

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