美国IND申请流程与申报资料撰写要点解析

柒柒奋发有为

01 IND概述与分类

IND（Investigational New Drug）即新药临床试验申请，是药物从实验室研究迈向人体试验的关键节点。其核心目的是向美国FDA证明候选药物的安全性合理性，确保临床试验受试者风险可控。根据FDA规定，任何未获批药物在美国进行跨州运输或临床试验均需通过IND申请。近年来随着基因治疗、免疫疗法等新兴领域的崛起，IND申请持续呈现多元化增长趋势。IND申请包含多种类型，具体见下表：

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02 IND申请全流程

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1. Pre-IND会议

1.1 申请提交

- 申办方需通过FDA电子提交网关（ESG）或邮件提交正式申请，包括产品名称、适应症、会议类型（B类）、议程及问题清单等。

- 申请需在会议召开前至少60天提交，FDA通常在21个自然日内回复是否批准。

1.2 资料准备

申办方需在会议前30天提交约50-100页的简报文件，内容包括：◆ 化学、制造和控制（CMC）信息（生产工艺、质量标准等）；

◆ 非临床研究（药理毒理、药代动力学）；

◆ 临床开发计划（I期方案设计、适应症背景等）；

◆ 拟讨论问题的背景及数据支持。




1.3 会议召开

- FDA在收到申请后60天内安排会议（书面回复、面对面、电话或视频形式），通常仅允许同一药物在IND阶段申请一次Pre-IND会议。

- 会议时长约1小时，申办方可就非临床研究设计、CMC要求、临床方案等核心问题提问，FDA提供即时反馈。

- FDA在会议后30天内提供正式纪要，记录讨论要点及共识，申办方可提交补充记录以澄清理解偏差。

1.4 会议内容

- 非临床研究：动物毒理设计、药效学/药代动力学数据是否支持人体试验、安全起始剂量推算等。

- CMC要求：生产工艺、初步质量标准、非常规辅料或病毒清除研究（如重组蛋白）。

- 临床方案设计：I期剂量选择、纳入/排除标准、终点指标、儿科研究计划等。

- 监管策略：数据呈现方式、IND申请资料清单及潜在风险控制措施。

1.5 注意事项

- 会议价值：可减少冗余研究、避免临床暂停，缩短上市时间。

- 替代方案：若申请过早（如早期毒理阶段），可考虑INTERACT会议（更早期概念验证沟通）。

- 文件要求：若会议后需补充数据，应明确问题范围，避免多次申请。

2.  IND申请提交

2.1 资料准备

按CTD格式整合药学、非临床及临床方案（详见第三部分）。

2.2 提交方式：

- 电子提交：通过FDA的电子提交网关（ESG）提交，格式为PDF或特定电子格式（如XML）。

- 纸质提交（仅限紧急情况）：需提前与FDA协商。

3. FDA审评流程

3.1 IND审评目标
- 确认药物安全性足以支持首次人体试验（FIH）。
- 评估数据完整性、科学合理性及合规性（如GMP、GLP）。

3.2 审评阶段（30天内）

- 形式审查：
FDA检查申请资料是否完整，确认申请文件的完整性及基础合规性。

- 实质性审评：

◆ CMC审评：关注生产稳定性、杂质控制是否符合cGMP要求。

◆ 非临床审评：评估动物实验数据能否外推至人类（如NOAEL→安全起始剂量）。

◆ 临床审评：审查临床试验设计的科学性（如剂量选择、风险控制措施）。

3.3 审评结果

- 批准（Approve）：允许开展临床试验，通常附带条件（如额外监测）。
- 不批准（Refuse）：列出缺陷，申办方根据要求提交修正方案。

- 无行动（No Action）：默认批准，若FDA未在时限内提出异议。

03IND申报资料内容与格式

a. 提交IND的要求

（1） 封面页（表格FDA-1571）

申请人须提交包含以下内容的IND封面页：(i) 申请人名称、地址、电话号码，申请日期及研究药物的名称；(ii) 拟开展的临床研究阶段；(iii) 承诺在IND生效前不启动临床研究；(iv) 承诺由机构审查委员会（IRB）负责研究的初始审查和持续监督，并由研究者向IRB报告研究方案的变更；(v) 承诺遵守其他适用的法规要求；(vi) 监督临床研究进展的负责人姓名及职务；(vii) 负责评估药物安全性信息的人员姓名及职务；(viii) 若申请人将部分研究职责转移至合同研究组织（CRO），需声明CRO名称、研究标识及转移的职责范围（若全部职责已转移，可提交概括性说明）；(ix) 申请人或其授权代表的签名。若签字人不在美国境内，需提供在美国境内的公证代理人或授权官员的姓名、地址及联署签名。

（2）目录

（3）引言与总体研究计划

(i) 简要说明药物名称、活性成分、药理类别、已知结构式、剂型、给药途径、研究目标及拟开展研究的总体时长；

(ii) 总结药物在人体中的既往经验（包括其他国家的研究或上市情况，若与安全性相关）；

(iii) 若药物因安全性或有效性问题在任一国家被撤市，需列明国家及原因；(iv) 拟开展研究的年度计划概要，包括：

◆ 研究依据与目标；

◆ 拟研究的适应症；

◆ 研究方法概述；

◆ 首年计划开展的临床试验类型；

◆ 预计受试者人数；

◆ 基于动物毒理或人体研究预期的严重风险。




（5）研究者手册（如适用）

(i) 原料药与制剂的描述，包括结构式（若已知）；(ii) 药物在动物和人体中的药理作用及毒理效应总结；(iii) 药代动力学与生物利用度总结；(iv) 人体临床研究的安全性与有效性信息摘要（可附已发表文献）；

(v) 基于既往经验的潜在风险、副作用及研究期间需采取的预防措施或特殊监测。




（6）研究方案

(i) 每项计划的试验方案。未在IND中首次提交的方案，应根据法规要求后续提交。

◆Ⅰ期研究：方案可较为简略灵活，需包括受试者估算数、安全性排除标准及剂量计划（如最大剂量、给药方法），并明确关键安全监测指标（如生命体征、血液生化）；

◆ Ⅱ期与Ⅲ期研究：需提交详细方案，设计中应包含替代方案或应急措施（如早期转换疗法）。

(ii) 方案须包含以下要素（具体内容视研究阶段而定）：(a) 研究目的；(b) 研究者资质（简历或资格证明）、协作研究者及研究机构信息；(c) 受试者入选/排除标准及人数估算；(d) 研究设计（如对照组设置、减少偏倚的措施）；(e) 剂量确定方法、最大剂量及暴露时长；(f) 观察指标与测量方法；(g) 临床操作、实验室检测或其他风险控制措施。




（7）化学、制造与质量控制（CMC）信息

(i) 根据研究阶段提交原料药与制剂的组成、生产工艺及质量控制信息。早期阶段侧重原料与原料药的识别与控制，原料药和制剂的最终标准需在研究结束时确定；

(ii) 稳定性数据要求随研究阶段和时长调整。短期研究需相应有限的稳定性数据；(iii) 随着生产规模扩大，需提交补充信息以支持更大范围的试验；(iv) 具体要求包括：

原料药：理化特性、生产工艺、质量控制标准及稳定性数据；

制剂：成分清单（包括辅料）、生产工艺、质量控制标准及稳定性数据；

安慰剂：成分、制备与包装说明；

标签：提供给研究者的所有标签副本；

环境评估：根据法规要求提交豁免声明或环境评估报告。




（8）药理与毒理学信息

需提供动物或体外研究中药物的药理作用、作用机制、吸收、分布、代谢、排泄及毒性数据，以支持拟开展临床试验的安全性结论。(i) 药理学与药物代谢动力学；(ii) 毒理学：

◆ 急性、亚急性和慢性毒性试验结果；

◆ 生殖毒性及发育毒性数据；

◆ 与给药途径相关的特殊毒性（如吸入、皮肤或眼部）；

◆ 体外毒性研究；

◆ 符合GLP规范的声明（若适用）。




（9）既往人体经验(i) 若药物曾在美国或其他国家开展研究或上市，需提交相关安全性及有效性信息（尤其与拟研究适应症相关的受控试验数据）；(ii) 若为复方药物，需分别提交各活性成分的信息，除非某一成分已获FDA批准或合法上市；(iii) 若药物曾在美国以外国家上市，需列明上市国家及因安全性或有效性问题撤市的国家及原因。

（10）附加信息(i) 药物依赖性：若药物具有精神活性或滥用潜力，需提交相关研究数据；(ii) 放射性药物：需提供辐射剂量计算数据；(iii) 儿科研究：儿童安全性与有效性评估计划；(iv) 其他信息：可能影响安全性评估或试验设计的补充说明。

（11）其他需提交的信息若FDA要求，需提供其他相关资料以供审评。

b. 已提交信息的处理

申请人无需重复提交既往提交的内容，但可通过引用归档文件（注明文件名、编号、卷册及页码）。引用第三方提交的信息需获得授权声明。

c. 外文材料的翻译要求

所有非英文部分需提交准确完整的英文翻译，并附原文出版物副本。

d. 文件份数

需提交原件1份及副本2份（包括修订件及报告）。

e. IND编号规则

所有IND相关提交需按顺序使用三位连续编号（初始IND为000，后续修订、报告等依次递增）。

f. 知情同意例外情况标识

若研究涉及知情同意豁免，需在封面页显著标注。

04常见申报问题与解决策略

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05IND申报未来趋势

5.1 技术驱动下的申报效率提升

☆ AI与自动化工具的应用
◆ 数据整合与分析：通过机器学习优化非临床数据（如毒理研究）与临床数据的关联性分析，缩短审评周期；

◆ 文档自动化生成：利用自然语言处理技术（NLP）自动生成CTD格式文件，减少人工错误并提升模块间一致性；

◆ 风险预测模型：基于历史审评数据构建算法模型，预判FDA关注点并提前优化申报策略。

☆ 真实世界证据（RWE）的整合FDA逐步接受RWE作为传统临床试验数据的补充，例如：

- 利用电子健康记录（EHR）验证药物在特殊人群中的安全性；

- 结合可穿戴设备数据优化剂量递增设计。

5.2 政策与监管框架的革新

☆ 审评流程的持续优化
- 默示许可制的扩展：细胞治疗等领域的IND审评时间已缩短至60日，未来可能推广至更多治疗领域；

- 动态风险评估机制：针对低风险药物（如已上市的食品/化妆品用于新适应症）豁免部分IND要求，仅保留核心安全性审查。

☆ 国际化协同与双轨申报

- ICH标准深化：通过ICH成员国互认机制，缩短中美欧三地IND时间差；

- 审评数据互认：FDA与NMPA等机构探索非临床研究数据的跨境互认，减少重复试验。

06结语

IND申报是新药研发的“通关文牒”，其成功取决于科学严谨性与策略性沟通。企业需精准把握法规要求、模块化撰写资料，并善用FDA的Pre-IND会议机制，才能高效推进管线。未来，随着技术革新，IND申报将面临更复杂的挑战，持续关注FDA指南更新、灵活运用数字化工具与全球化策略将成为制胜关键。

参考文献

[1]  21 CFR Part 312 Investigational New Drug Application

[2]  《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）

[3]  ICH M4(R4): Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

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