FDA审评：Omaveloxolone胶囊溶出区分力方法开发（3）

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溶出数据显示，拟定的omaveloxolone胶囊，50毫克，在拟定溶出介质（即50 mol磷酸钠缓冲液中，pH值6.8，%1的SLS）中45min实现完全溶解。

2）溶出方法区分力

a）原料药粒径分布（PSD）的变化

申请人通过有意生产具有不同PSD原料药批次的制剂，研究了溶出方法对原料药粒度改变的区分力，如表6所示。溶出结果如图4所示，表明拟定溶出方法无区分PSD变化的能力。

表6: 无定型原料药变异PSD溶出区分力研究

图4 Omaveloxolone胶囊的平均溶出曲线（N=18），50mg，无定型原料药粒度变化，在%1SLS的pH 6.8磷酸盐缓冲盐，100rpm转速

FDA审评：

Omaveloxolone是一种BCS IV类药物，具有中/高生物药剂学风险。FDA期望拟定溶出方法对关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）具有一定的区分能力。期望该方法能够区分原料药PSD变化。然而，在上述研究中，拟定溶出方法并没有区分原料药粒径分布（PSD）变化。原因可能是三批次原料药之间的PSD差异不显著。在生物药剂学问询中，FDA进一步要求企业研究拟定溶出方法是否能区分原料药PSD的更大差异。

企业在回复FDA问询时阐述到，实际生产中，很难得到有巨大差异PSD的原料药，同时企业也同意修改原料药PSD接受标准，对D90限度进行修改，从NMT XXum 修改至NMT XXum。

c）处方变化

企业通过改变辅料的比例来特意生产以下批次，如表7. 对于这些批次，拟定的溶出方法没有展示出区分力，数据如图5.

表7:改变处方组成

图5: Omaveloxolone 胶囊50mg规格平均溶解曲线（N=12），处方比例变化， 在1% SLS磷酸盐缓冲液pH 6.8，100 rpm转速

FDA审评意见：由于原料药生产过程限制，企业无法得到在PSD上差异很大的不同批次制剂，以进一步研究拟定溶出方法的区分力。然而，拟定溶出方法的区分力（b）（4）当溶出接受标准为Q"= XX% XXmin" 修订为 Q"= XX% 45 min时，带有（b）（4）的批次将被拒绝，这将进一步减轻生物药剂学风险。总体而言，拟定溶出方法被认为是可以接受的。2.溶出数据和接受标准a）溶出数据 企业提供了10个临床批次和3个注册批次的详细信息和完整的溶出曲线数据（表8和表9）。发现几乎所有溶出数据为6粒/批，而不是FDA要求的12粒/批的溶出数据。而且，不同批次有不同的取样时间点（比如，批170114的取样时间点：10，15，20，30，45，60min；批318136R的取样时间点：15，30，45，60min），这样的数据导致很难对比批间的溶出差异。企业对于生物药剂学IR1的回复，提供的数据见表10.
表8:所有临床批次和注册批次

表9:所有注册批次

表10:关键临床批次和注册批次平均溶出曲线数据（n=12）

【解读】

对于具有BCS IV类特征的化合物，其具有中高生物药剂学风险，即溶出是否可以识别出那些不合格的批次样品。这些不合格的样品可能是不同工艺，或者不同CQA原料药生产得到的。FDA挑战了方法对原料药粒度的区分能力，但可惜的是，通过生产不同粒度原料药得到的制剂，溶出曲线没有表现出差异，即溶出方法对原料药粒度变化没有区分力。

企业通过变化处方中不同辅料比例得到的批次，拟定的溶出方法测试数据与不同粒度原料药一样，没有显示方法的区分力。FDA的审评意见中，可以看出溶出方法对某一参数或因素的变化，可以表现出区分力，通过修订Q值时间，区分出这些参数/因素变化的批次。

即使是BCS IV类化合物，拟定的溶出方法没有在原料药粒度或处方组成上表现出区分力，FDA在审评过程中提出了一些问询，但没有否定该溶出方法，而是希望企业提供更多的研究数据说明，以及体内的PK数据说明，拟定方法可以用于批次质量放行。

FDA指出企业提供的不同批次溶出数据有一些瑕疵，即取样时间点各有不同，无法进行批次之间的溶出曲线对比，这些批次中有用于确证性临床的，其溶出数据的对比对于溶出方法的拟定和接受标准拟定非常关键。