布洛芬总混含量不均匀

泰迪奔驰

求助各位药学大佬，布洛芬经预混、制粒、干燥、整粒、总混后，取10个点，检测混合均匀度，现在总混5min含量从470～508mg/g，RSD值2.35%，在测定过程中发现样品中颗粒多含量低，细粉多含量高；并且同一个样复测，两次结果相差较大，如第一次470mg/g，第二次501mg/g，请问各位大神这个总混时间不够没混匀还是制粒出现了问题，亦或是其他环节的问题？

世间始终你好

你提到的问题是典型的**含量分布不均匀（混合不均匀）现象**，反映在**总混后样品取样和检测RSD较高、复测结果相差较大、颗粒和细粉含量差异显著**。我们可以从多个角度分析原因：


一、可能原因分析：

1. **总混时间不够 or 混合方式不合适（最可能）**

* **现象支持**：RSD达到2.35%，并出现“颗粒含量偏低、细粉含量偏高”的现象，典型代表混合物的**成分-粒径相关分布问题**。
* 如果总混过程中颗粒和细粉**没有得到充分分散和均匀分布**，容易形成局部富集。
* 尤其是大颗粒因重力沉降、流动性差，可能在混合设备中聚集在底部。

**结论**：**总混不足或混合方式不合理**是**第一怀疑对象**。混合时间不够，或混合机内料层厚、转速慢、装量偏高等，也会造成这种问题。

2. **制粒过程出现颗粒-含量不均（API迁移）**

* 若在**湿法制粒或干法制粒**时API分布不均，例如**API集中在细粉、辅料集中在大颗粒中**，那么混合再充分也难以改善。
* 造成这种现象的常见机制：

  * API溶于粘合剂后，在干燥过程中迁移至细粉区域；
  * 结晶析出不均；
  * API或辅料密度差距大，造成分层。
**结论**：若制粒阶段API在颗粒和细粉中就不均，那后续混合也无能为力。可取不同粒径段样品分别测含量验证此问题。



3. **干燥不均或破碎影响颗粒结构**

* 若干燥不均，可能使得部分颗粒松散或强度不够，后续整粒过程中破碎，形成细粉。
* 若整粒设备参数设定不当（转速过快、筛网过细），会额外产生细粉，造成含量波动。



4. **取样方式不当**

* **观察到重复样品差异大**（470 vs 501），也可能因取样过程中样品层分布不均，或取样工具未充分混匀导致。
* 如样品含粒度差异大，必须**采用缩分法或规范取样器具**，确保样品代表性。


建议验证步骤：

| 验证内容                          | 目的             | 方法                                    |
| ----------------------------- | -------------- | ------------------------------------- |
| **不同粒径段检测含量**                 | 判断是否制粒阶段就已分布不均 | 筛分样品（如>850μm, 850-250μm, <250μm）分别测含量 |
| **延长总混时间（如10min）再测均匀度**       | 验证是否混合不足       | 取样10点再测RSD，看是否下降                      |
| **改变混合方式（如V型 vs 三维 vs 双锥）对比** | 排除混合设备问题       | 同一批物料不同设备/工艺对比RSD                     |
| **检测同一样品多个点（重复测定）**           | 验证取样误差         | 同一样品2-3个子样检测，看重复性是否可接受                |


总结判断：

根据你提供的信息，**最可能的原因是总混不充分或混合方式对不同粒径组分不兼容**，其次要排查**制粒过程中API迁移或分布不均**的可能。建议从以下几个顺序着手：

1. **延长总混时间**，检测RSD变化；
2. **分析不同粒径含量分布**，验证制粒是否均匀；
3. **检查整粒和干燥是否产生过多细粉**；
4. **规范并验证取样方法的代表性和一致性**。

需要进一步诊断的话，我可以帮你设计验证实验方案或分析制粒/混合工艺流程图。欢迎继续提供细节。

wzzz2008

不知道你们是啥方法制粒的。
细粉原料多，颗粒原料少，理论上应该是制粒的问题，不是混合的问题。

泰迪奔驰

wzzz2008 发表于 2025-7-14 10:35
不知道你们是啥方法制粒的。
细粉原料多，颗粒原料少，理论上应该是制粒的问题，不是混合的问题。

制粒是加淀粉浆后湿法制粒，并且制粒前预混的样品也取样检测了，含量是均匀的

默子

泰迪奔驰 发表于 2025-7-14 10:42
制粒是加淀粉浆后湿法制粒，并且制粒前预混的样品也取样检测了，含量是均匀的

大概率就是样品细粉和颗粒分布的问题，比如API在细粉和颗粒中的中分布不一样，每次检测时的细粉和颗粒比例不一样，含量就会有差别。
目前的检测按照《混合均匀度和中控剂量单位均匀度指导原则》进去取样  直接取到称量瓶中  误差会小

大呆子

我觉得还是你的高效湿法制粒过程出了问题，处方问题（如粘合剂种类与数量等），制粒参数问题

wzzz2008

默子 发表于 2025-7-14 11:06
大概率就是样品细粉和颗粒分布的问题，比如API在细粉和颗粒中的中分布不一样，每次检测时的细粉和颗粒比 ...

如果颗粒和细粉API含量不一致的话，那么现有的取样手段，不能保证取样时不产生二次流动，也就无法保证，取到的样品能代表真实含量。同样的，再后续的压片或者充填时，也无法保证颗粒和细粉的比例是固定的。

默子

wzzz2008 发表于 2025-7-14 11:26
如果颗粒和细粉API含量不一致的话，那么现有的取样手段，不能保证取样时不产生二次流动，也就无法保证， ...

如果是这种情况   需要测一下颗粒和细粉中的含量差别  工艺上需要调整参数   改变颗粒和细粉的比例   减少粒度分布带来的含量影响

泰迪奔驰

默子 发表于 2025-7-14 11:48
如果是这种情况   需要测一下颗粒和细粉中的含量差别  工艺上需要调整参数   改变颗粒和细粉的比例   减 ...

嗯嗯，现在我们正在测

wzjrun188

预混合格的，加入粘合剂制粒后颗粒含量低细粉高，粘合剂加入后没有混匀概率大，到总混意义不太大了，颗粒中粘合剂多含量低，尝试考察粘合剂加入方式和加入后制粒搅拌参数

CCY1

感觉是制粒过程出问题了，粗细粉比例不合适，制粒参数、粘合剂量和加浆参数等，重新摸索一下。

zxb6668

在考虑一下，细分和颗粒比例问题。如果细分量少，过细；颗粒量相对较大，粒径过大。也可能造成上述情况。

seo_0401

这个是研究数据还是生产数据？如果是研究数据，应该是没有混匀，还有就是测定含量的时候需要全部转移