内毒素限值的确立

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细胞治疗药物注射液细菌内毒素限值如何确定？

世间始终你好

细胞治疗药物注射液的细菌内毒素限值（Bacterial Endotoxins Limit, BET）一般依据《中国药典》（现行2020版/即将实施的2025版）、美国药典 USP、《ICH Q6B》等标准确定。由于其产品特性特殊（注射用、活细胞制剂），限值确定需兼顾以下几个方面：

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一、常规限值计算方法（适用于多数注射剂）根据《中国药典》《通则 1143 细菌内毒素检查法》的通用公式计算：
限值=KM\text{限值} = \frac{K}{M}其中：

• K：最大内毒素负荷（单位：EU/kg），人体耐受剂量。
  
  
  • 注射剂：5 EU/kg 体重（静脉注射）
    
  • 脊髓注射：0.2 EU/kg
    
    
• M：单位体重给药剂量（mg/kg 或 mL/kg），指单次最大给药剂量折算为每公斤体重的用量
  
  

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二、细胞治疗注射液的特殊考虑细胞治疗产品具有以下特殊性：

• 属于个体化或小批量制剂，给药量和方式高度依赖临床方案；
  
• 含有活细胞，不能用常规蛋白或小分子药物剂量折算；
  
• 可能为静脉注射、髓内注射、肿瘤灌注等多种给药方式；
  
• 通常以“单位剂量”（如每支注射剂量、每袋细胞量）而非mg/kg计量。
  
  

因此，对细胞治疗产品细菌内毒素限值的确定，一般采用**“每剂量”限值设定法**：

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三、实际设定方法举例1. 按最大给药体积推算（适用于静脉注射）如：单剂给药最大为10 mL，按60 kg体重计算：
限值=5 EU/kg×60 kg10 mL=30 EU/mL\text{限值} = \frac{5\ \text{EU/kg} \times 60\ \text{kg}}{10\ \text{mL}} = 30\ \text{EU/mL}即细菌内毒素限值为 30 EU/mL，或每剂不得超过300 EU。
2. 按每剂最大限值控制（更常见于申报资料）设定每剂不得超过300 EU，有些国家申报更保守为**≤100 EU/剂**。

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四、监管参考建议

• CDE 技术指导原则：
  
  
  • 可参考《细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》；
    
  • 要求“控制微生物污染风险，包括细菌内毒素、支原体、细菌真菌等”；
    
  • BET应在最终制剂上进行检测，并考虑给药方式和体积合理设限。
    
    
• FDA 指南：
  
  
  • 可参考《Guidance for Industry: Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers》
    
    

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五、建议流程

• 明确给药途径（IV、IT、局部注射等）；
  
• 明确单次最大给药体积/剂量；
  
• 按体重折算 BET 限值或直接设定每剂限值（如≤300 EU/剂）；
  
• 写入药品质量标准、工艺规程及注册资料。
  
  

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如你有具体产品的细胞种类、给药方式和剂量信息，我可以帮你算出更合适的限值并写入申报用语。是否需要？

Jacobu1j

世间始终你好 发表于 2025-7-21 21:13
细胞治疗药物注射液的细菌内毒素限值（Bacterial Endotoxins Limit, BET）一般依据《中国药典》（现行2020 ...

好详细啊 虽然不用做这一项 但是学习了

凯rq8rec5y

     药典1143

世间始终你好

Jacobu1j 发表于 2025-7-22 08:16
好详细啊 虽然不用做这一项 但是学习了

有个公式还没显示的出来

天空的距离

世间始终你好 发表于 2025-7-21 21:13
细胞治疗药物注射液的细菌内毒素限值（Bacterial Endotoxins Limit, BET）一般依据《中国药典》（现行2020 ...

你好，我有一个疑惑，2025年中国药典1143中规定了100ml的注射液内毒素限值不得大于0.5，而这个数据在做细胞内毒素限值确定时大于它，那么我们是否要遵守它，我们细胞内毒素限值确定应该遵守什么标准规定

世间始终你好

天空的距离 发表于 2025-11-21 14:42
你好，我有一个疑惑，2025年中国药典1143中规定了100ml的注射液内毒素限值不得大于0.5，而这个数据在做细 ...

你提出的情况很关键，下面我帮你整理一下在中国按 中国药典（2025年版） 及其相关指导原则，对 “注射液100 mL装量”这一限值条款与 “细胞治疗注射液” 应如何理解和执行的逻辑。你需要结合产品特性（活细胞、给药方式、剂量、频次等）来判断。

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1. 药典中关于 “100 mL及以上装量大输液” 的条款

• 在《通则 1143 细菌内毒素检查法》中，限值设定的基本公式是：
  L=K/M
  其中 L 为限值（EU/ml 或 EU/mg 等）， K 为人体每 kg 体重每小时最大可接受内毒素剂量，M 为每 kg 体重每小时最大给药剂量（以 ml/kg·h 或 mg/kg·h）。
  
• 在《细菌内毒素检查法应用指导原则》（如“9251”项）中，有专门指出：
  

  “100 mL及以上装量的大输液类制剂，其细菌内毒素限值一般不得超过 0.50 EU/ml。”
  也就是说：对于 大容量注射/输液制剂（≥100 mL 这种情况）有一个“经验或典型”控制值0.50 EU/ml。
  

• 这个 0.50 EU/ml 不是直接对所有注射液使用的硬性统一限值，而是“在制定输液类大装量（100 mL及以上）”的产品限值设定中作为一个 一般不得超过 的推荐或者参考上限。
  
  

因此，当你看到“100 mL的注射液内毒素限值不得大于0.5”这句话，很可能是引用上述“大输液”条款，而非通则中所有注射剂型必须遵守的唯一限值。

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2. 细胞治疗注射液的特殊性对于你所描述的 “细胞治疗药物注射液” 来说，有几个显著不同点：

• 给药方式可能不是典型的大容量静脉输液（例如可能是少量注射或局部注入、或细胞悬液灌注等）；
  
• 剂量单位可能不是以 mL 或 mg / kg 的常规形式，而可能以“细胞数/袋”“单位剂量”等方式表达；
  
• 患者群体、给药频次、体重关系、给药部位（静脉、组织内、体腔内）可能与常规注射剂不同；
  
• 风险评估中要考虑“活细胞制剂的生物安全性”“炎症反应”“免疫反应” 等因素。
  
  

基于这些特殊性，参照通则公式 ( L = K/M ) 来定限值往往更为合适，而不应机械套用 “100 mL装量 ≥ 0.50 EU/ml” 的条款。

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3. 你是否必须 “遵守0.50 EU/ml”这个值？回答是：不一定必须，关键在于你是否属于“100 mL及以上装量的大输液类制剂”，以及你是否能用通则公式合理计算出更为适合的限值。

• 如果你的产品装量 ≥100 mL，而且使用方式类似大容量静脉输液，那么该条款 “一般不得超过0.50 EU/ml”可作为一个参考上限。
  
• 但如果你的产品装量 <100 mL，或者给药方式特殊（细胞治疗、灌注、小剂量注射等），那么更合理的是使用通则中“L = K/M”方式来设定限值。
  
• 另外，细胞制剂还应考虑风险管理原则：包括病人脆弱性、联合给药、给药部位、细胞类型的安全性等。通则及指导原则中提及：在某些弱体儿童、营养不良或联合用药情形，应适当更严格。
  
  

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4. 我建议你按如下流程确定限值，并在申报资料中说明理由

• 确定你产品的关键参数：
  
  
  • 给药方式（静脉、灌注、局部）
    
  • 单次最大剂量（mL、mg、细胞数或单位剂量）
    
  • 患者体重/体表面积假定（通常取 60 kg 或参考说明书）
    
  • 给药时间（h）如果<1h仍按1h计算。
    
    
• 选择 K 值：
  
  
  • 常规注射剂静脉：K = 5 EU/(kg·h)
    
  • 若给药途径为髓内/鞘内：K = 0.2 EU/(kg·h)
    
  • 若细胞治疗产品有特殊风险，可酌情更严。
    
    
• 计算 M：最大人体每 kg 体重每 小时给药量。
  
  
  • 若剂量以 mL 计算：M = (单剂 mL / 60 kg) / 1 h；
    
  • 若以细胞数或单位剂量，需转换为与体重相关的形式或说明理由。
    
    
• 计算 L = K/M 得出 EU/ml 或 EU/剂（如果按每剂限值更合适）。
  
• 比对 “一般不得超过0.50 EU/ml” 这一条款：
  
  
  • 如果你的计算 L 值 >0.50 EU/ml，但从风险角度合理、产品特殊、申报资料有说明，则可以提出比该值更高的限值，但必须在资料中给出 科学理由、风险评估、方法验证。
    
  • 如果你的计算 L 值 ≤0.50 EU/ml，则明显满足“大输液”推荐上限。
    
    
• 在注册申报资料／技术文档中说明：
  
  
  • 本产品为细胞治疗注射液，给药方式／剂量／目标人群与常规大容量输液不同；
    
  • 使用通则公式确定限值，并说明K、M的取值依据；
    
  • 阐释为何采用该限值高于（或低于）0.50 EU/ml条款，并附风险评估、方法学验证结果。
    
    

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5. 结论简言之：

• 你所提 “100 mL 注射液内毒素限值不得大于0.5 EU/ml” 是针对大容量输液类制剂的 一般建议，并不是所有注射剂，包括细胞治疗注射液，必须机械套用。
  
• 对于细胞治疗注射液，建议你按照通则公式 L = K/M 进行限值设定，同时结合自身产品特点、给药方式和风险管理进行说明。
  
• 若你的计算结果确实高于0.50 EU/ml，但有合理的说明和验证，也可合理申报；若低于0.50，则也很好符合一般建议。