注射用水非蒸馏工艺及其微生物控制

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制药用水用于药物生产过程和制剂制备，应用范围广、用量大，其质量控制对于保障药品安全至关重要。根据行业诉求及前期研究进展，2025版《中国药典》已经完成编制，其大纲中提出要“跟进制药用水国际先进技术和理念，推进我国制药用水标准体系的完善”。

在此之前各国/地区批准的注射水制水技术已经保持较长时间的差异，详见下表：

早在2017年欧洲药品管理局（EMA）就发布了《非蒸馏方法制备注射用水问答---反渗透和生物膜及控制策略》的暂行问答文件。

紧接着欧洲药典在2017年进行了关于注射用水专篇0169的修订；自实施起，欧盟开始允许使用等同于蒸馏技术的方法来生产注射用水，例如，利用膜分离反渗透法、结合超滤步骤的电去离子技术等。

WHO TR 1025附件3《非蒸馏法制备注射用水》也指出，注射用水的制备通过蒸馏作为最后的步骤，也可以通过蒸馏以外的方法制备，如去离子、电除盐、纳滤、超滤、软化、除垢、预滤和脱气、紫外线处理等，连同其他技术，也可考虑与单道或双道 RO 结合使用。

相比较蒸馏法而言，非蒸馏法有利于提高原水利用率、节能减排、经济环保，近年来在欧洲、美国、日本得到广泛推广。

但非蒸馏法在常温下进行，对于制备过程水中的微生物和细菌内毒素控制要求更高，因此，结合国情特点，截止至25药典施行前我国还是仅允许蒸馏法制备注射用水。
本次新修订药典对于注射水新制水方法的引入

2025年版《中国药典》制药用水标准修订聚焦三个主要问题：

1、研究非蒸馏法制备注射用水引入《中国药典》相关标准的可行性（委托中国医药设备工程协会牵头、RDPAC和江苏省药学会参与）

2、在《中国药典》中增加制药用水微生物控制指导原则（委托中国食品药品检定研究院牵头）

3、优化《中国药典》纯化水和注射用水标准的检验项目（委托北京市药品检验研究院牵头）

对于第1点来说，本次修订已经完成了注射用水制法的国际协调。在通则 0261和注射用水标准中不再明确规定注射用水仅可使用蒸馏法制备，以使《中国药典》与国际主流药典、WHO、PIC/S等技术文件保持协调。如下所示：


图一   2025年版《中国药典》通则0261主要修订内容

蒸馏工艺与非蒸馏工艺的介绍及比较

对于蒸馏法以及非蒸馏工艺来说，可以从以下方面来对比：

由上述表格可以看出非蒸馏工艺优势相对明显：

成本：与多效蒸馏和蒸汽压缩蒸馏技术相比，非蒸馏技术的前期投入以及运维成本均降低。

环境：非蒸馏技术更加节能减排，具有较高的能效。

灵活性：多效蒸馏适用于中小型规模，蒸汽压缩蒸馏适用于中大型规模，而非蒸馏技术适用于小型到大型规模的需求。

结构设计：与多效蒸馏的更复杂设计相比，非蒸馏技术的系统设计相对简单。

这也是各国逐渐认可，乃至于推广普及的原因所在，可以预见的是，25版药典正式施行后，国内势必会逐渐迎来制水系统更新换代的热潮。

冷WFI工艺中微生物控制的挑战

然而，冷WFI工艺虽具有较多优势却也仍面临着几处严峻挑战：

工艺验证：需要持续生产低微生物和内毒素水平的注射用水，同时监测、测试和记录工艺参数和产品质量。

操作员培训和专业知识：实施和维护冷 WFI 工艺需要训练有素、精通膜过滤、灭菌技术和工艺控制的人员。

微生物控制：作为低温的水系统，微生物控制相对于蒸馏法来说更困难，仅仅通过UV或臭氧等方式进行控制，存在不足。

在美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)因微生物污染而召回药品中，洋葱伯克霍尔德菌、皮氏罗尔斯顿氏菌和假单胞菌污染在召回数据中占据超过半数，是全球药品行业中检出频率最高的污染微生物。这几类菌均为制药用水系统中常见微生物，对消毒剂有一定抗性，不易被消除，且对多种抗菌药物具有耐药性。由此可以看出，制药用水是药品微生物污染的主要源头之一。

对于冷WFI工艺来说，其微生物控制同传统蒸馏工艺的主要区别在分配端；蒸馏法制备注射用水的分配一般在70℃以上，这种温度下革兰氏阴性菌基本会被杀灭；但是对于冷WFI工艺分配端的低温循环来说，就缺少了用高温控制微生物的条件。

结合前文提到的2025年版《中国药典》制药用水标准修订聚焦三个主要问题，对于其中第2条——在《中国药典》中增加制药用水微生物控制指导原则,已经新增“9209 制药用水微生物监测和控制指导原则”，以提高制药用水全生命周期微生物污染控制水平，落实企业主体责任。该指导原则与我国药典和药品审评已有技术文件互为补充。同步在通则 0261—纯化水和注射用水标准中引入“微生物监测”要求。同时“9209”还阐述了微生物和生物膜的关系，以及红锈和生物膜的关系，并进一步明确了生物膜去除的方式，详见下图；这其实也为冷WFI工艺的微生物控制提供了思路。

图二 新增的“9209”内容截图

我司长期从事制药行业清洁的相关科研，早在2018年就展开了对水系统内微生物和生物膜的相关研究，并开发了专门用于杀灭和去除生物膜并支持制药体系合规性的清洁剂产品JClean®1000碱性清洁剂。

JClean®1000碱性清洁剂是符合“9209”推荐的复合配方清洁剂产品，同时和知名大学合作完成了JClean®1000碱性清洁剂对生物膜去除的研究，并且对代表性微生物和病毒具有杀灭效果。

对于国际上其他已经明确提出冷WFI工艺微生物控制方式的药典及指南来说，其实常规的、周期性的高温消毒结合化学清洗消毒已经是基本共识。

对于冷WFI工艺的制备端，其RO膜、EDI设备（停机过的-离子交换树脂部分）、UF膜也需要有微生物/生物膜的控制手段，这点和纯化水工艺中的膜处理是类似的，同样需要高温结合结合化学清洗消毒手段（不耐高温的RO膜则化学清洗消毒）。例如在EMA非蒸馏方法制备注射用水问答---反渗透和生物膜及控制策略中就有具体描述。

图三 EMA非蒸馏方法制备注射用水问答

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