案例分享| 水活度对口服固体剂型化学和物理稳定性的影响

上海众林

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]摘 要 通常需要进行各种特定试验来评价OSD剂型(OSD)在整个产品生命周期中的化学和物理特性。本文将通过三个案例研究来说明水活度测量可以确定水分对效价和溶出度的影响。

引 言  国际药品开发创新与质量联盟(IQ)报告指出：“自ICH Q1A稳定性方案十年前首次发布以来，稳定性科学已取得长足发展”[1]。以《加速预测稳定性(APS)：基础理论与制药行业实践》[2]为例，该书包含22章详尽的技术信息，专为从事稳定性研究的科研人员量身打造。书中重点阐述的核心概念之一便是水活度(Aw)。

初始稳定性研究通常在开放式杯或开放式小瓶中进行，其中口服固体剂型(OSD)暴露于高温和相对湿度(RH)下，且无保护性包装。在预先选定的时间点，从试验箱中取出样品进行化学和物理分析。每种制剂都会吸附水分，但水的吸收速率以及OSD达到与试验箱内湿度平衡所需的时间可能差异很大。

通过测量产品的初始水活度，以及暴露期间和之后的水活度和通过吸水率，可以确定OSD的水分活度达到与环境室平衡的速度。在平衡状态下，稳定性试验箱内的相对湿度与产品的水活度相等。水活度是温度的函数，它决定了药物产品中松散结合的水分比例--换句话说，就是那些处于“活性”状态、可能参与不良反应的水分。因此，产品的稳定性可以通过水活度来定义，将水活度测试纳入稳定性方案可成为一项实用工具。

除了定义产品稳定性外，水分活度还能揭示湿气对口服溶液(OSD)物理稳定性造成的负面影响，即使化学稳定性符合标准。本文通过三个案例研究揭示了高湿度对不同产品效力和/或溶解度的破坏性影响。虽然这些研究以相对湿度为切入点进行分析，但直接测量产品水分活度同样具有参考价值。

高水活度增加降解速率呈指数级

对湿度敏感的药物会与水发生化学反应，破坏原料药中的化学键。这既降低了效力，也增加了杂质浓度。多项研究表明，在低湿度条件下具有数年稳定性终点的化合物在40℃/75%RH下储存时会发生显著变化，其终点从数年变为数月。在以下示例中，研究人员定量分析了温度和湿度对硝西泮固态[3]分解的影响。硝西泮的降解过程依赖于双分子酸碱催化反应，该反应与水分含量密切相关。因此，两种主要分解产物的比例将取决于(松散结合的)水的可用性。

压力测试[4]的结果如图1所示，该测试中样品被储存在开放式杯中，温度为40、55、70和85℃，相对湿度条件为30%、40%、50%、60%、70%和80%RH。图1A清晰展示了硝西泮降解常数(K)与温度、相对湿度之间的指数型相关性；当采用对数坐标系绘制时，两者呈现线性关系(见图1B)。在高相对湿度条件下(80%及以上)，分解产物变得不稳定，因此难以建立明确的降解曲线。如前所述，平衡相对湿度等同于产物水活度--因此下文数据可直接关联水活度指标，后续硝西泮水活度测量结果将用于评估产品稳定性。

高水活度可降低溶解速率

化学稳定性开杯测试还应包含物理检测，以确认其他关键质量属性是否保持稳定。即使原料药本身不敏感于水分，高水活度仍可能导致某些制剂出现溶出速率、硬度或脆度不合格的情况。以下案例中，研究人员通过体外溶出度和效价(化学稳定性)测试，评估了不同市售环丙沙星(CIP)片剂在加速老化条件(40℃/75%RH)下的原包装稳定性。结果显示：配方VII在体外溶出度和效价测试中均未达标--60分钟溶出率仅30.8%，储存6个月后原料药残留量仅79.4%(表1)。而配方I虽在6个月内溶出度测试中未达标的原料药，其效价仍符合质量标准。

在另一项已发表的研究中，研究人员通过热分析和X射线分析研究了盐酸苯普利的溶出稳定性。结果显示，尽管片剂在40℃/75%相对湿度环境下储存3个月后溶出曲线发生变化，但原料药本身并未发生改变。当水分含量超过临界值时，溶出速率呈线性下降趋势。发现崩解剂的“再活化”导致片剂结构改变，是观察到的溶出速率降低的主要根本原因(表2)。

这两个溶出稳定性实例的结果可通过平衡相对湿度条件直接与产品水活度相关联。一旦了解溶出度和水活度之间的相关性，就可以使用产品水活度测量值来确定产品的溶出质量。

用于测定水活度的激光顶空分析
利用水活度来评估干燥药品的稳定性与质量已变得至关重要，因此美国药典<922>最新发布的《水活度》通则章节应运而生。该通则引言明确指出：“部分水分可能紧密结合，无法参与化学、生化或物理化学反应(例如以水合盐形式存在)，而另一些水分则可能更易参与水解反应，或为微生物生长提供适宜环境。”

确定总水量中可利用(有效)部分的比例至关重要，而水分活度(aw)的测定正是获取这一信息的关键方法。[7]美国药典<922>中描述的水分活度检测方法之一是可调谐二极管激光吸收光谱法，这是唯一能在存在其他挥发性物质的情况下准确测量水蒸气压的技术。

Lighthouse FMS-Water活性分析仪采用该技术，直接测量转移至密封玻璃瓶并放入激光光学腔室(图2)的样品上方水蒸气压力。该系统可配置为测试各种规格的玻璃瓶中的样品，包括适用于开放式杯稳定性试验的玻璃瓶。

FMS水活度系统可实现快速无损检测，同一样品可在多个时间点进行测量。该系统配备温控样品室，可在19℃至45℃的温度范围内获取数据。仪器内置符合21 CFR-11标准的数据库，能安全存储长期稳定性研究中使用的方法和数据。这些优势特别适用于产品全生命周期活动中的稳健水活度数据生成，正如本文所述的案例所示。

参考文献

1. Risk Based Predictive Stability-An Industry Prospective, Pharmaceutical Technology, Volume 41, Issue 3, pp 52-57.

2. Accelerated Predictive Stability, Fundamental and Pharmaceutical Industry Practices, edited by F. Qui and G. Schrivens, 16 May 2018.

3. Genton, D., Kesselring, U.W., 1977. Effect of temperature and relative humidity on nitrazepam stability in solid state. J. Pharm. Sci. 66, pp 676–680.

4. Q1A(R2)-Stability Testing of New Drug Substances and Products. November 2003.

5. NLG Vidal et al. Effect of Accelerated Aging Conditions on the Dissolution Stability of Ciprofloxacin Tablets, Dissolution Technology, February 2010, pp 23-29.

6. S. Li et al. Correlation and Prediction of Moisture Mediated Dissolution Stability for Benzapril Hydrochloride Tablets, Pharm Res, 2004, 21, 4, pp 617-624.

7. USP General Chapter <922> https://online.usppf.com/usppf/document/GUID-B5DDDC52-0DC8-4603-B81B-03EA4FB025B8_10101_en-US

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