清洁验证

小熊的安妮

我们公司原有一套渗透汽化膜专用于对乙醇（乙醇源于A产品精馏而来）除水，现计划对丙酮（丙酮源于B产品精馏而来）也除水，虽然A、B产品均溶于水，但汽化膜不能使用水清洁清洁验证应该怎么做？残留检测啥？求助

世间始终你好

很好——这是一个常见但有难度的清洁验证场景（膜不能用水冲洗、要在同一装置上从乙醇切换到丙酮）。下面给你一套可操作的清洁验证方案思路 + 推荐检测方法 + 验收原则和实验细节，把关键的法规/技术依据一并列出来，便于写SOP/验证方案或应监管部门问询时引用。

---

结论性建议（一句话版）对挥发性溶剂（乙醇、丙酮）类残留，以有机溶剂冲洗/吹扫为主（选择与膜材料兼容的溶剂或惰性气体吹扫）＋采用冲洗液/吹扫气体的化学分析（以顶空/气相色谱为主）为直接测定手段，必要时辅以TOC或表面擦拭(swab)回收率验证作二级/确认方法。验收限按照 ICH Q3C/公司风险容许度建立并做回收与方法限度验证。

---

1) 风险评估（必须先做）

• 明确「下道工艺／下一产品可接受的残留」——是一般工业用途还是药用/食品/医疗器械相关？（若涉及人用产品，应按 ICH Q3C/USP/法规定限）。
  
• 列出风险因子：膜材料耐溶剂性、残留毒性、挥发性/难洗性、膜表面可取样性（是否能擦拭）、下游对溶剂敏感性、微生物风险（若不以水清洗）等。
  
• 确定最差情形（worst-case）：例如使用最高浓度、最长接触时间、最低清洗效率的工况进行验证。
  
  

---

2) 清洁工艺选择（基于膜不能用水）

• 优先：用与膜兼容、能溶解/冲走目标残留的有机溶剂冲洗（例如 IPA / 乙醇 / 丙酮 本身，或按膜材料耐受选择溶剂）；随后用惰性气体（氮气）吹扫/热吹（温度受膜耐受限制）以移除残余挥发分。
  
• 若膜对溶剂敏感，则考虑低温真空抽/惰性气体置换或热风/热分子蒸发（在膜允许的温度下），或采用专门的非水亲和清洁剂（经兼容性评估）。
  
• 记录每一步的接触时间、温度、流量、体积（flush volume）和吹扫次数，作为验证参数。
  
  

（以上是清洗方法选择原则，后续以实验验证其有效性。）

---

3) 取样方案（关键）

• 冲洗取样（Rinse）：用预定体积的同一或兼容溶剂冲洗膜内表面，收集冲洗液做定量分析——对大面积或内腔不可擦拭表面尤为重要。FDA明确指出：冲洗样在很多情况下要配合直接方法一起用。
  
• 擦拭/抹拭（Swab）：对于可接触的平面或接口，做已知面积（如25 cm²）擦拭，计算回收率并校正。擦拭在可直接量测表面残留时是“直接方法”的体现。
  
• 气相/顶空取样（Headspace）：对于膜/系统难以液体洗出但易挥发的残留（乙醇、丙酮），可对设备排放气体或冲洗后样品做顶空-GC分析以检测挥发残留。
  
• 微生物/内毒素：因为不使用水，微生物风险可能通过溶剂/热处理被控制；但若存在生物危害要求则需额外做微生物验证（微生物去除/灭活）和例行监控。
  
  

---

4) 推荐的分析方法（针对乙醇/丙酮）

• 主方法：顶空气相色谱（HS-GC）或 GC-FID/GC-MS（顶空或溶剂冲洗液进样）
  
  
  • 原因：对挥发性有机溶剂灵敏、选择性高且可定量（常用于残留溶剂检测/ICH/USP）。
    
  • 形式：对冲洗液（或吹扫气体通过溶剂捕集后）做定量；或对固体样品/膜片做顶空平衡后测定。
    
    
• 辅助手段：TOC（总有机碳）
  
  
  • 用于总体有机负荷监测，作为对GC的正交验证（能反映非靶向有机物）。注意：TOC不能分辨乙醇/丙酮，但可以作为过程控制/趋势监测。
    
    
• 确认/鉴别：GC-MS（若需要确认未知峰/杂质）。
  
• 方法验证要求：按 ICH Q2(R1) 做线性、回收（swab回收/冲洗回收）、LOD/LOQ、精密度、特异性、稳定性等验证。冲洗/擦拭法必须做回收率（% recovery）并用回收率校正/设置检出限制。
  
  

---

5) 接受准则（如何定“合格”）

• 基于毒理学/法规限（优先）：如果是药/医疗相关，按 ICH Q3C 或公司/监管要求设定残留溶剂限。ICH Q3C 给出各类溶剂的容许暴露（PDE/ppm参考）。
  
• 常用工业/实践规则（若无药规适用，可采用下列之一并写入SOP，同时做风险评估）：
  
  
  • “不超过 1/1000 的最小日剂量（最保守）” 或
    
  • “不超过 10 ppm（或依据工艺/暴露评估）”，或
    
  • 以方法LOQ的若干倍（例如 LOQ 或 2×LOQ）作为行动限。
    
    
• 样本层面：冲洗液结果按体积换算到表面积残留（mg/cm²）并与准则比对；擦拭法按擦拭回收率校正后换算。FDA/ISPE 指出应同时采用直接和间接方法并说明取样覆盖范围/代表性。
  
  

---

6) 验证试验设计（具体步骤实例）（示例供写验证方案时照抄并填数字）

• 前期兼容性测试：确认膜材料对拟用清洗溶剂、温度、气体的耐受性（物性、孔隙、透量变化测试）。
  
• 最差情况工况：选择接触时间最长/浓度最高的工况做“污染”（实际用A或B产品连续运行若干批以模拟残留）。
  
• 清洁执行：按计划溶剂冲洗 X 次（记录体积/流速）、氮气吹扫 Y 分钟、热吹Z °C（在允许范围）。
  
• 取样：
  
  
  • 冲洗取样：用固定体积溶剂冲洗，收集冲洗液→HS-GC定量；
    
  • 擦拭取样：对可达的接口/接触面做已知面积擦拭并测定；
    
  • 吹扫气体捕集：用冷阱或溶剂捕集吹扫气体，分析挥发物。
    
    
• 回收/方法学验证：用已知量标准在膜材料上做加标，测回收率（擦拭法和冲洗法各自回收）。回收率应在可接受范围（通常 50-120% 取决方法），并据此修正结果。
  
• 重复性：至少做三套独立重复，证明方法稳定。
  
• 记录与放行准则：所有测试满足既定限且回收/方法验证合格，才算通过。
  
  

---

7) 微生物/生物安全注意点（如果相关）

• 不用水清洗时，若靠有机溶剂/高温控制微生物，需证明该步骤对微生物有效（例如用生物指示物或微生物去除/灭活试验）。若膜用于无菌/终端灭菌产品线，需把微生物控制写入验证/放行要求。
  
  

---

8) 文件/监管要点（建议写入SOP/验证方案）

• 风险评估报告（包括对膜材料兼容性测试）
  
• 清洗工艺描述（体积、流量、温度、时间）
  
• 取样计划（位置、次数、面积/体积）
  
• 分析方法验证报告（方法学、LOD/LOQ、回收、校正）
  
• 验证实验记录与结果对照表（含未通过时的纠正措施）
  
• 运行期监控/周期复核计划（routine monitoring）
  
  

（参考/依据：FDA 清洗验证与设备清洁指南、ICH Q3C 残留溶剂指南、ISPE/APIC 清洗验证指南与多篇 HS-GC 方法论文）。

---

9) 给你的一套可复制“起始模板”检查项（便于直接套进验证方案）

• 验证目的/范围/定义（包括膜型号、材料）
  
• 风险评估结论（选择清洗溶剂/吹扫方案的依据）
  
• 最差情形设定（运行工况）
  
• 清洗步骤与参数（详细）
  
• 取样位置、方法（冲洗体积、擦拭面积、吹扫捕集方法）
  
• 分析方法（HS-GC 具体进样体积、内标、色谱柱类型、定量离子/峰）
  
• 方法验证（线性、LOD/LOQ、回收、精密度、稳定性）
  
• 接受标准（数值或计算公式）
  
• 实验结果记录表格（建议放Excel）
  
• 结论与放行判断标准
  
  

机智鼠

针对您的情况，建议采用非水溶剂（如合适浓度的乙醇或异丙醇）进行清洁，并基于风险评估确定最差条件。根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《确认与验证》及《清洁验证技术指南》，需开展以下工作：①制定专用清洁程序并验证其有效性；②选择残留物检测方法时，应重点检测丙酮残留量及可能存在的降解产物；③通过擦拭取样法测定设备表面残留限度，确保符合ICH Q3A/B标准中日摄入量的安全阈值。同时需关注A、B产品间的交叉污染风险，必要时进行共洗脱试验。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】