药品及清洁剂的残留限度设定

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近年来，随着药品监管的日趋严格，企业的清洁相关缺陷愈加凸显。作为清洁验证核心，药品与清洁剂残留限度的设定更是重中之重，如何依法依规和科学的设定限度，是企业严控清洁效果、筑牢药品质量防线的关键所在；本期知识分享精川便和大家一起探讨。

国内外法规、指南中残留限度设定的相关内容。

一、在强制HBEL和灵活性规定之间-NMPA、APIC、WHO

1、CFDI的指南中指出

对于活性物质和/或清洁剂等残留限度：随着制药装备水平及认识的不断提高，基于健康的暴露限度（HBEL）等毒理学数据的计算方法相较于传统活性物质残留限度计算方法更加科学合理，越来越多的行业组织推荐使用基于毒理学数据建立的清洁限度标准。当基于毒理学计算的残留限度值低于传统限值时，应采用基于毒理学计算的残留限度值；当毒理学计算的残留限度值高于传统限值时，可选择继续采用传统限值，也可经足够科学的风险评估后，采取毒理学计算的残留限度值，企业可结合历史数据将传统限值设为警戒限。

2、APIC同样指出

在可以获得足够数据时，应采用基于健康的暴露限度（HBEL）计算最大允许残留。

3、WHO在TRS 1033 Annex2 也指出

应计算基于 HBEL 的清洁限度，并与现有清洁限度进行比较。当历史确定的清洁限度比 HBEL 更严格时，可使用这些历史限度。且任何警戒限度和行动限度不应基于历史确定的清洁限度，而应基于现有数据的统计分析（即统计过程控制）。若历史方法无法令人满意地证明其合理性，且考虑到污染和交叉污染的风险，则应优先采用并实施HBEL方法。

图——WHO在TRS 1033 Annex2

二、强制规定HBEL-EMA、PIC/S

1、欧洲药品管理局（EMA）在多部清洁验证的相关指南中，都明确要求在确定药品残留限度时必须考虑基于健康的暴露限度（HBEL），强调通过科学的毒理学风险评估推导安全阈值，以保障患者安全。明确指出传统的10ppm标准及最低日治疗剂量1/1000法则因未纳入目标残留物的毒理学数据，可能导致限度过于严格或控制不足，缺乏充分的科学依据。特别强调半数致死量（LD50）不能作为计算HBEL的起点，因其无法反映长期暴露的潜在风险，仅适用于药品产品的特定场景。

图——EMA交叉污染和共用设施清洁限度指南问答

2、PIC/S因为其特殊情况，在法规内容上同EMA高度契合。

三、灵活性要求-FDA

美国食品药品监督管理局（FDA）在清洁验证残留限度设定方面遵循灵活性原则，允许企业基于产品特性和风险等级选择最严格的适用限度。FDA未规定统一的残留限度计算方法，由美国内PDA、ASTM等提供了多维度的参考标准：对于一般药品，企业可通过最低日治疗剂量的1/1000、10ppm（或基于基于毒性数据（细分为ADE法、LD50法、基因毒性阈值1.5μg/天）三种方法计算残留限度。

一般药品残留限度设定

国内外法规各有侧重，若以中国GMP以及CFDI的《清洁验证技术指南》为主，再结合国外主要机构的法规、指南来看，可以得出下述3种设定方法：

一般清洁剂残留限度设定

其实国内外法规、指南单独对清洁剂残留限度设定的相关描述较少，清洁剂作为引入系统中用于清洗的一类物质，其选用本身就要考虑到易于去除，除API企业使用的有机溶剂外，其他制药企业基本使用水、溶于水的单一酸/碱、水基的复合配方清洁剂。

其中有机溶剂在ICH Q3C中有明确的使用规定和对于残留限度的确定要求，在此抛开不谈；对于溶于水的单一酸/碱来说，其成分单一，毒理学/药理学性质明确、数据易得，更方便进行HBEL推导；对于复合配方清洁剂来说，其虽然在清洁效力上更具有优势，但成分上的复杂性导致了传统方法存在风险，因此仅有基于健康的暴露限度（HBEL）的方法可以经得起国内外监管机构的挑战，同时符合药品、清洁验证生命周期中的风险管理原则。

而对于复合配方清洁剂（由多种成分复配而成，如表面活性剂、螯合剂、分散剂、酸/碱等）基于其安全暴露阈值的残留限度设定，行业中主要存在两种计算 PDE/ADE 的路线，其核心区别在于计算对象（单个成分 vs 整体配方）和毒理数据的应用逻辑。

1、路线一：逐个成分计算 PDE/ADE（“分拆法”）

该路线将复合清洁剂中的每个独立成分作为计算对象，分别推导其 PDE/ADE，再基于单个成分的 PDE/ADE 设定各自的残留限度，最终通过 “叠加原则” 确保总残留安全。

其特点是忽略成分间相互作用：未考虑成分间可能的协同毒性（如 A+B 的毒性＞A 和 B 单独毒性之和）。

2、路线二：整体配方计算 PDE/ADE（“整体法”）

该路线将复合清洁剂的整体配方作为单一 “暴露单元”，通过对配方整体的毒理学研究推导其 PDE/ADE，而非关注单个成分的安全阈值。

其特点是：毒理试验直接反映配方实际使用时的整体毒性（更贴近真实暴露场景）。

精川生物的复合配方清洁剂均为自主研发、生产，在清洁剂产品的研发初期，精川进行了大量的研究和试验，每种清洁剂均依照上述路线二做过PDE/ADE的研究，并邀请了美国有资质的毒理学家出具了PDE/ADE报告，为精川成为制药行业“合规”清洁剂供应商打下了坚实的基础。

作为制药企业合规清洁剂供应商，我们不仅可以提供基于CCS的“清洗、消毒”全套解决方案，并可以帮助企业应对清洁过程发生中的各种复杂问题。

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