第二类无源医疗器械首次注册技术审评常见问题分析

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第二类无源医疗器械首次注册技术审评常见问题分析


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1 注册单元及产品管理类别常见问题
1.1 注册单元
（1）根据《医疗器械注册单元划分指导原则》的规定，产品的技术原理、结构组成、性能指标、适用范围不同时，原则上划分为不同注册单元。
例如，重组胶原蛋白创面敷料设计成凝胶型、液体型、敷贴型等，虽然主要组成成分相同但配比不同，性能指标存在差异而影响产品安全有效性时，应划分为不同的注册单元。
例如，一次性使用活体取样钳和重复使用内窥镜活体取样钳应划分为不同注册单元；配合软式内窥镜用取样钳与配合硬式内窥镜用活体取样钳应划分为不同注册单元。
（2）手术包注册单元的划分应首先考虑预期用途，预期用途不同的手术包不作为同一单元。其次应考虑包内组件，组件种类、主要原材料、主要性能相同，仅规格或数量不同，则可以作为一个注册单元。
例如，“一次性使用无菌产包”和“一次性使用无菌导尿包”的预期用途不同不能作为同一单元。
1.2 产品管理类别
可调弯鞘由可调弯鞘管、扩张器组成。使用时，经穿刺处通过扩张器扩张后插入可调弯鞘管，后再进行其他手术器械输送。用于在心脏血管和腔室、外周血管中为器械导入建立通路。若不用于经房间隔将各种心血管导管插入左侧心脏，则按照第二类医疗器械管理。若用于经房间隔将各种心血管导管插入左侧心脏，则按照第三类医疗器械管理。

2 综述资料常见问题
2.1 产品名称
    （1）产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《神经和心血管手术器械通用名称命名指导原则》等相关法规、规范性文件的要求。例如，“血栓抽吸连接管”应修改为“一次性使用吸引连接管”。
    （2）重组胶原蛋白创面敷料产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》等相关法规、规范性文件的要求。产品名称的材料部分统一为“重组胶原蛋白”，如重组胶原蛋白凝胶敷料、重组胶原蛋白创面敷贴等。产品名称不区分具体材料特征(例如“重组 Ⅲ 型人源化”)，除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益。
    （3）手术包类产品的名称应以体现产品组成、功能用途为基本原则。手术包是根据临床需求将不同的医疗器械产品及相关配套器件组成医疗器械包，包内的组件可以由不同生产制造商提供，并且组件名称也不同，但组成手术包后就只能有一个产品名称。产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《一次性使用无菌手术包类产品注册审查指导原则》，命名遵守一个核心词和一般不超过三个特征词的要求。可以通过技术原理、结构组成或者预期目的来概括表述核心词。可以通过产品使用部位、结构特点、技术特点或者材料组成等特点属性描述特征词，例如“一次性使用口腔护理包”。
2.2 作用机理
产品的作用原理描述含糊不清，未提供详细的作用机理说明或是各部件在产品中的功能、各组件连接方式。
例如，“导引鞘组”的各组件如何配合以实现产品的预期用途，建议给出产品作用机理示意图，包括实际临床使用示意图。
2.3 适用范围
产品的适用范围不规范，应根据《医疗器械分类目录》、《免于临床评价医疗器械目录》、分类界定文件、已上市同类产品和产品临床使用情况，规范产品适用范围。
例如，“负压吸引连接管”与负压吸引泵配合使用，根据临床实际使用在适用范围中明确配套使用的负压源情况，给出产品能够承受的最大负压值。
2.4 结构组成
（1）导引鞘组的结构组成不明确，未能提供清晰示意图。建议明确产品的具体结构，提交产品示意图，标注主要尺寸和组件名称以及产品各组成部分的清晰图片。
（2）气道球囊导管类医疗器械的产品描述、结构及组成材料除了需明确产品的结构及组成图示，所有部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准及材料供应商等基本信息外，还需提供导管轴向剖面图、球囊折叠结构图及导管的关键位置提供横截面图。
（3）带涂层导管，企业应提交涂层所有相关信息。涂层信息主要包括涂层成分、涂层特征、涂层在器械上的位置及涂覆范围、涂层涂覆方式及涂覆过程所用试剂。明确涂层与基底结合的原理以及涂层实现润滑作用的机制，必要时提供相应的证明资料。明确产品的涂层成分和溶剂、交联剂等涂层助剂材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准等基本信息。若产品组成材料为混合物，还应明确混合物中主成分及其比例。由于涂层成分多为高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等，建议关注原材料物质残留，必要时在原材料质量控制标准中规定其残留限量并提供符合要求的测试证明。
2.5 规格型号
产品型号规格的划分不明确，不同型号规格之间的差异描述不清楚。例如，“润滑剂”规格从 5mL 到 1000mL，需要补充提交临床应用实际需求依据，建议采用对比产品表对不同规格型号的结构组成、功能、性能指标加以描述。
2.6 原材料
液体敷料产品缺少产品原材料符合相关标准的支持性资料。建议提供每个组件的原材料详细信息，包括原材料的等级规格、质量标准、供应商和入厂检验要求；若生产过程中含有溶剂、粘结剂、添加剂等，应进一步明确。原材料如为液体，建议提供配比依据，不同配方可能影响产品的基本性能。

3 非临床资料常见问题
3.1 产品技术要求
3.1.1 型号规格
导管产品申报几百个型号规格，但未明确型号规格的划分依据。
3.1.2 性能指标及检验方法
（1）产品技术要求的性能指标与适用的国家标准/行业标准不一致或有缺漏适用项；检验方法与适用的国家标准/行业标准不一致且未提交充分验证依据。
（2）一次性使用无菌手术包类产品的组件为外购件，若未经二次灭菌的组件，性能要求可为“具有医疗器械注册证产品”，检验方法可采用“提供产品注册证及由具有资质检验机构出具的效期内检验报告”；若经二次灭菌的组件，考虑到二次灭菌对产品性能可能造成的影响，性能要求应在产品技术要求中规定，检验方法可采用“按照标准的规定进行检验”。
（3）直接或间接与血管内、淋巴内或鞘内接触的产品，或是可能与类似全身接触的产品（如转移器、导管和输液组件）、或标识为无热原的产品应增加内毒素指标。
3.2 检验报告
（1）注册申请人可以提交有资质的检验机构出具的检验报告，也可以根据《医疗器械注册自检管理规定》出具自检报告。
（2）委托有资质的医疗器械检验机构进行检验的，对产品技术要求完全采用国家标准、行业标准的，检验报告应加盖资质认定标志 CMA 章；若产品技术要求不涉及或部分涉及国家标准、行业标准的，检验报告未加盖 CMA 章时，应在报告书备注中对承检能力予以自我声明，承担相应的法律责任。
（3）检验报告的典型性覆盖问题较为常见，如送检样品未能覆盖全部的型号规格，建议除选择典型型号进行全性能检验外，还应选择其他型号进行差异性能检验。
3.3 性能研究
注册申请人对产品技术要求中的性能指标的研究较为粗略，仅提供了部分化学和物理性能编制研究资料。
（1）注册申请人提供了性能指标的确定依据，但未提供性能验证方案和报告。
（2）注册申请人未能提供对于产品安全性、有效性存在一定影响，但未纳入产品技术要求的性能指标中的其他性能研究资料。
例如：“一次性使用导引鞘”除产品技术要求中的性能指标外，还应补充提交模拟使用相关的研究资料，如推送性能、扭转性能、回撤性能、抗弯折性能、抗扭结性能等。
骨科外固定支架力学性能研究应涵盖申报的所有规格型号产品，应根据临床使用条件，确定力学研究项目、参数及评价标准，并提供其确定依据、理论基础及相关验证资料，可参照 ASTM F1541-17《外固定支架标准规范和试验方法》提供产品力学性能相关研究资料。选择代表性样件时，可通过有限元分析或其他适用的分析方法。
3.4 生物学特性研究
（1）产品的生物相容性研究评价依据、接触时间和与人体接触的性质等不明确。
（2）仅提供了原材料的生物学试验报告，未提供成品的生物学试验报告。
（3）生物学试验样品不具有代表性。
例如，鼻塞导管(含贴片)仅选用成人型为代表型号，该型号未覆盖婴儿型号的胶体贴片（直接接触婴儿皮肤）。
（4）申报产品使用其他产品的生物学试验报告，应就试验产品与申报产品的差异性（材料来源或技术规范、产品配方/工艺/初包装或灭菌、运输贮存条件、预期用途、不良生物反应等）对生物相容性的影响进行评价，如评价资料不足以证明申报产品的生物相容性，应重新开展生物学评价。
（5）国外实验室出具的生物学试验报告，需附有国外实验室表明其符合 GLP 实验室要求的质量保证文件。
（6）血管内导丝属于与循环血液短期接触的外部接入器械，目前根据 GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准，考虑的生物相容性评价终点需包括：热原、细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。
（7）麻醉机和呼吸机用呼吸管路生物相容性评价按照 GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第 1 部分：风险管理过程中的评价与试验》、YY/T 1778.1《医疗应用中呼吸气体通路生物相容性评价 第 1 部分：风险管理过程中的评价与试验》要求对其进行生物相容性评价。
3.5 消毒灭菌研究
（1）提交的灭菌研究资料不完整。
例如，企业未能根据 GB 18279 系列标准提交灭菌确认方案和报告、环氧乙烷的解析验证方案及报告、相关过程记录附件。
（2）所选灭菌产品不能代表注册单元内的所有规格型号。
（3）企业未能详细描述过程挑战装置（IPCD 和 EPCD）的制备方法、明确 BI 的放置位置及最难灭菌位置的确定依据。
（4）关于灭菌产品的追加，应根据 GB 18279 系列标准和 YY/T 1268《环氧乙烷灭菌的产品追加和过程等效》评估灭菌确认的产品是否能列入同一灭菌处理组，并提供论证性资料，必要时应对灭菌组内的所有产品及其内部挑战装置进行短周期抗性对比试验以确认最难灭菌的产品；不同灭菌柜也应提交等效性验证资料。
（5）产品经全周期灭菌后应对产品性能和包装性能进行检测。
例如，企业未检测灭菌后产品和包装的全性能指标。
（6）可重复使用医疗器械的清洁确认过程应综合考虑产品的预期用途及临床使用时可能收到的污染状况(污染物种类)，应包括清洁过程的最不利状况(如清洗最困难，污染最多时的状态等)。
3.6 稳定性研究
3.6.1 货架有效期
    （1）货架有效期验证项目仅需评估产品随时间老化的相关性能，包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两方面。其中包装系统性能测试主要目的是为了验证包装系统对微生物的屏障性能，即无菌状态/微生物限度要求的保持。如涉及产品的生物相容性随时间可能发生改变的，还需进行生物学评价。
    （2）货架有效期验证方案和报告一般包含试验条件（温度/湿度、运输条件）、测试项目、判定标准、加速老化参数、测试时间点、样品型号规格、批次、测试数据结果及分析、试验结论等。
    （3）应依据《无菌医疗器械包装试验方法第 1 部分：加速老化试验指南》（YY/T 0681.1）对产品（包括包装）采用加速老化试验和实时老化试验的方式验证其有效期。
    （4）老化验证报告应包括但不限于，加速老化起止时间、加速老化设备、老化产品批号，并明确产品零时刻的检验报告和终时刻的检验报告。
    （5）进行有效期验证的产品应能代表注册单元内的所有型号规格。
    （6）产品有效期验证的检测性能应包含产品技术要求中的所有性能和包装性能，明确性能指标和检测方法，提交测试记录，并对加速老化过程中产品性能的变化进行分析。
    （7）产品包装验证可依据有关标准进行（如 GB/T 19633、YY/T 0681.1 等），提交产品的包装验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性、包装材料与产品的适应性、包装材料与成型和密封过程的适应性、包装材料与标签系统的适应性、包装材料与贮存运输过程的适应性。
    （8）含有外购具有医疗器械注册证的组件的手术包有效期以组件中最短有效期为最终产品有效期。对于外购件，需要考虑组件购买时的剩余效期及影响效期主要因素，如材料老化、灭菌有效期等。
3.6.2 使用稳定性
对于非无菌液体敷料开封后可多次使用的，建议对其开封后稳定性进行研究。为确认各型号、规格产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，建议通过分析评价后选择合适的检测项目，提供研究报告。以无菌和非无菌两种形式提供产品时，分别进行有效期的研究。
3.6.3 运输稳定性
运输稳定性通常通过模拟运输试验进行，通过模拟运输过程中环境（温度、湿度、气压等）变化、跌落、碰撞、振动、加速度等，产品不会发生性能、功能改变，包装系统具有保护产品的能力。经过模拟试验后，观察包装外观是否有不可接受的异常现象，测试产品性能功能是否符合要求，证明运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能（包括完整性和清洁度）造成不利影响。对于含液体的医疗器械，还需考虑低温或冻融情况。
3.7 动物试验
可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。
3.8 免于临床评价医疗器械目录（以下简称目录）内产品对比说明
（1）对于列入《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，免临床评价资料需提交申报产品相关信息与《免于临床评价医疗器械目录》所述内容的对比资料，提交申报产品与《免于临床评价医疗器械目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括“申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表”和相应支持性资料，若经对比，申报产品与对比产品存在差异，还应提交差异部分对安全有效性影响的研究资料。
（2）根据《免于临床评价医疗器械目录》内容，注册申请人应提交申报产品与目录产品的对比资料，包括结构组成、材质、适用范围等信息。

4 临床评价资料常见问题
    （1）应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》、《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》及相关文件的要求提交临床评价资料。
（2）通过同品种临床评价路径进行临床评价：对于与境内已上市产品的对比项目中，应对其结构差异、型号规格、预期用途等进行详细的分析评价，论证存在的差异是否会产生不同的安全有效性问题，并提供科学依据和支持性资料。同时，建议注册申报人的比对资料详细完整，不要使用“无明显差异”“基本等同”等模糊描述，对差异部分应进行详细论述。
（3）注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》来明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。
（4）临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

5 产品说明书常见问题
说明书中性能指标与产品技术要求不一致；说明书中描述内容、适用范围与综述资料、研究资料不一致；未涵盖《医疗器械说明书和标签管理规定》中要求的内容或描述不清晰。

第二类无源医疗器械变更注册技术审评常见问题分析
1 综述资料常见问题
（1）企业应根据产品具体变更情况提供相应的说明及对比表：型号规格变化、产品名称变化、产品技术要求变化、结构及组成变化、产品适用范围变化等。
（2）新增型号规格与原有型号规格在结构组成、性能指标、适用范围等方面有显著差异，不能作为同一注册单元进行变更注册。


2 非临床资料常见问题
（1）变更注册涉及新增型号规格，需提交临床设计的依据，及相应的性能研究、灭菌研究、有效期研究、临床评价等方面的资料。
（2）变更注册涉及部件材料发生变化，需提交成品性能研究报告、有效期验证方案和报告，必要时提供生物学评价报告。
（3）变更注册涉及变更灭菌方式，应提供生物相容性研究资料，以评估灭菌方式的改变是否会影响产品的生物相容性。

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