AbMole | Dorsomorphin (Compound C)：BMP/AMPK双通路抑制剂为研究提供新视角

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Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）最初被发现是作为一种骨形态发生蛋白（BMP）信号通路的抑制剂，随后又被证实对AMPK（AMP激活的蛋白激酶）具有高效抑制作用。

一、Dorsomorphin的作用机制

1. Dorsomorphin (Compound C)对BMP信号通路的抑制

BMP（骨形态发生蛋白）信号在胚胎发育和成体生理过程中发挥着重要的功能，在BMP信号通路中，BMP 与I型和II型受体组成的异四聚体结合，随后II型受体磷酸化 I型受体，后者再通过磷酸化 R-SMAD（SMAD1、SMAD5、SMAD8）把信号传递到细胞中，最后 R-SMAD 与 SMAD4 结合进入细胞核，协同调节转录。Dorsomorphin （BML-275，AbMole，M2238）能够选择性抑制上述I型受体中的ALK2、ALK3和ALK6，阻断BMP通路。细胞实验中，Dorsomorphin还可以剂量依赖性地抑制BMP诱发的SMADs磷酸化，半数抑制浓度（IC50）为0.47 μM[1]。

图1. BMP signaling in bone remodeling[2]

2. Dorsomorphin对AMPK 信号通路的抑制

Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）也是一种有效的、选择性的和 ATP 竞争性的AMPK抑制剂。在无细胞试验中，其Ki值为109 nM 。它主要通过与 AMPK的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制 AMPK 的活性。此外在一项研究中，通过RNA测序分析发现，Dorsomorphin处理后，与AMPK信号通路相关的基因表达普遍下调。例如，AMPK的α亚基（Prkaa1）和β亚基（Prkab1）的基因表达显著降低，这进一步表明了Dorsomorphin对AMPK的抑制作用[3]。

二、研究应用

1. 在干细胞和类器官中的应用

Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）对干细胞的自我更新与分化有着重要影响，它可以通过拮抗自分泌BMP信号传导来促进 hESC自我更新[4]。也有大量文献证实Dorsomorphin (Compound C)可以用于诱导多能干细胞（iPSC）的定向分化，例如在神经诱导过程中，Dorsomorphin（AbMole，M2238）与SB431542（AbMole，M1794）联合使用，能够更高效地诱导神经分化[5]。在心肌细胞分化过程中，Dorsomorphin通过抑制BMP信号通路，促进心肌细胞的生成[6]。在脑类器官、心脏类器官中Dorsomorphin可以高效诱导神经分化、以及心肌细胞的分化和成熟。

2. 在肿瘤细胞研究中的应用

Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）可抑制肿瘤细胞的增殖，它可通过抑制AMPK影响细胞周期相关蛋白的表达，如细胞周期蛋白D1（Cyclin D1），使得细胞周期进程受阻。此外，Dorsomorphin还能通过降低存活素（Survivin）和磷酸化AKT（p-Akt）来抑制CRC细胞的生长。在对结肠癌细胞系HT-29的研究中发现，Dorsomorphin能够诱导细胞凋亡，结合流式细胞术检测证实经Dorsomorphin处理后的HT-29细胞，其凋亡率明显升高[7]。Dorsomorphin通还过激活钙蛋白酶/组织蛋白酶途径和抑制AKT/mTORC1，在胶质瘤细胞中诱导G2/M期细胞周期阻滞、自噬和坏死[8]。

3. 在细胞代谢研究中的应用

Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）也是细胞代谢研究中的重要工具，它可通过抑制AMPK调节细胞的脂肪酸代谢，使得脂肪酸氧化减少，脂肪酸生成增加[9]。BMP信号在铁代谢中也发挥着重要作用。Dorsomorphin能够抑制BMP信号，从而影响铁调素的表达和铁的稳态。在动物实验中，Dorsomorphin (Compound C)能够阻断SMAD1/5/8的磷酸化，使铁调素表达正常化，提高血清铁水平[1]。自噬一种重要的细胞内生物大分子代谢和回收途径，Dorsomorphin还被证明具有诱导自噬的作用。

三、范例详解

1. Adv Sci (Weinh). 2022 Nov 22;10(1):e2204463

上述文章的核心目的是研究去泛素化酶Mysm1在动物抑郁症中的作用，实验人员通过慢性束缚应激（CRS）和脂多糖（LPS）处理小鼠，建立了抑郁模型。发现Mysm1在抑郁小鼠的特定脑区（如内侧缰核、海马和内囊）表达上调。而抑制Mysm1可以增加ATP产生，激活p53和AMPK信号通路，从而减轻抑郁样行为。在实验设计中，科研人员使用了由AbMole提供的Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）抑制AMPK，发现Dorsomorphin能够逆转Mysm1敲低带来的抗抑郁效果，这表明AMPK的激活是Mysm1敲低发挥抗抑郁效果的关键机制之一[10]。

图2. Mysm1 knockdown activates the p53/AMPK pathway and enhances ATP generation in astrocytes[10].

2. Int J Biol Sci. 2022 Jan 31;18(4):1594-1611

这篇文章研究了Atractylenolide III（ATL III，一种从苍术中提取的生物活性成分）对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的抑制潜力及其可能的机制。研究发现，ATL III通过激活肝脏中的脂肪素受体1（AdipoR1）介导的AMPK信号通路和SIRT1通路，改善了高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD小鼠模型和游离脂肪酸（FFAs）处理的HepG2细胞中的肝损伤和脂质积累。实验人员使用了来自AbMole的Dorsomorphin（Compound C，AbMole，M2238）和EX 527（Selisistat，AbMole，M1708）分别作为AMPK和SIRT1通路抑制剂，并证实了上述两条通路是Atractylenolide III发挥生物活性的重要基础。在细胞实验中，科研人员还使用了AbMole的CCK-8试剂盒（AbMole，M4839）验证了Atractylenolide III对FFAs处理的HepG2细胞活力的影响[3]。

图3. Inhibition of AMPK or SIRT1 represses the inhibitory effects of ATL III on hepatic lipid deposition in FFAs-induced HepG2 cells.[3]

参考文献及鸣谢

[1] P. B. Yu, C. C. Hong, C. Sachidanandan, et al., Dorsomorphin inhibits BMP signals required for embryogenesis and iron metabolism, Nature chemical biology 4(1) (2008) 33-41.

[2] Mengrui Wu, Shali Wu, Wei Chen, et al., The roles and regulatory mechanisms of TGF-β and BMP signaling in bone and cartilage development, homeostasis and disease, Cell research 34(2) (2024) 101-123.

[3] Q. Li, J. X. Tan, Y. He, et al., Atractylenolide III ameliorates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease by activating Hepatic Adiponectin Receptor 1-Mediated AMPK Pathway, International journal of biological sciences 18(4) (2022) 1594-1611.

[4] R. Gonzalez, J. W. Lee, E. Y. Snyder, et al., Dorsomorphin promotes human embryonic stem cell self-renewal, Angewandte Chemie (International ed. in English) 50(15) (2011) 3439-41.

[5] E. Gabriel, J. Gopalakrishnan, Generation of iPSC-derived Human Brain Organoids to Model Early Neurodevelopmental Disorders, Journal of visualized experiments : JoVE (122) (2017).

[6] J. Hao, M. A. Daleo, C. K. Murphy, et al., Dorsomorphin, a selective small molecule inhibitor of BMP signaling, promotes cardiomyogenesis in embryonic stem cells, PloS one 3(8) (2008) e2904.

[7] N. Li, T. Wang, Z. Li, et al., Dorsomorphin induces cancer cell apoptosis and sensitizes cancer cells to HSP90 and proteasome inhibitors by reducing nuclear heat shock factor 1 levels, Cancer biology & medicine 16(2) (2019) 220-233.

[8] X. P. Li, L. Q. Cao, Z. Z. Yu, et al., Dorsomorphin attenuates ABCG2-mediated multidrug resistance in colorectal cancer, Frontiers in pharmacology 15 (2024) 1393693.

[9] S. Peesari, J. P. McAleer, Regulation of human Th9 cell differentiation by lipid modulators targeting PPAR-γ and acetyl-CoA-carboxylase 1, Frontiers in immunology 15 (2024) 1509408.

[10] H. Zhang, S. Liu, Q. Qin, et al., Genetic and Pharmacological Inhibition of Astrocytic Mysm1 Alleviates Depressive-Like Disorders by Promoting ATP Production, Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 10(1) (2022) e2204463.