冻干产品计算清洁限度时该怎么算

刘士宾

根据清洁验证指南里基于一般残留物浓度限度的十万分之一（10ppm）去计算清洁限度时，下一产品的最小批量该怎么定？比如某冻干产品原料100g、辅料9.9kg、注射用水90kg，那么在用10ppm计算时，下一产品最小批量是该选择100g还是10kg或者是100kg的药液.求各位大佬帮忙答疑

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夜逍遥

根据10PPm的计算公式，为下一产品最小批量。你这个是100kg

杨佐均

个人观点，仅供参看。选择有效成分100g吧，如果选10kg、100kg无形把限度放大了。这个和固体制剂类似，目前来说没有什么法规和指南进行明确，主要还是看怎么评估。按从严来说选择有效成分。

刘士宾

夜逍遥 发表于 2025-12-9 14:51
根据10PPm的计算公式，为下一产品最小批量。你这个是100kg

有什么来源或者出处吗？感觉每个人对清洁验证指南的理解都不一样，指南里也是含含糊糊描述不清的

刘士宾

杨佐均 发表于 2025-12-9 15:44
个人观点，仅供参看。选择有效成分100g吧，如果选10kg、100kg无形把限度放大了。这个和固体制剂类似，目前 ...

我按照有效成分算了一遍，0.00几微克/25平方厘米，检测都检测不了

lh@zcp121107

产品最小批量不是你们公司自己定的吗？一般工规上都会有批量啊（例如：批量≥100g，那么最小批量就是100g；批量：200g-500g，那么最小批量就是200g）

刘士宾

lh@zcp121107 发表于 2025-12-9 15:56
产品最小批量不是你们公司自己定的吗？一般工规上都会有批量啊（例如：批量≥100g，那么最小批量就是100g； ...

产品批量可以自己定，但是指南里的批量就不理解是不是药液总量了，因为我们的批量是药液的体积

杨佐均

刘士宾 发表于 2025-12-9 15:52
我按照有效成分算了一遍，0.00几微克/25平方厘米，检测都检测不了

确实有点小，用PDE算呢，知不知道PDE值呢。

夜逍遥

刘士宾 发表于 2025-12-9 15:49
有什么来源或者出处吗？感觉每个人对清洁验证指南的理解都不一样，指南里也是含含糊糊描述不清的

好像是这个法规里的《清洁验证技术指南》，10ppm和1/1000两种方法的计算公式，以及带入的相关数据都有说明。
或者搜一下10ppm残留限度法计算公式，都有说明

夜逍遥

杨佐均 发表于 2025-12-9 15:44
个人观点，仅供参看。选择有效成分100g吧，如果选10kg、100kg无形把限度放大了。这个和固体制剂类似，目前 ...

他用的是10ppm法，带入的就是最小批量，不是有效成分（而且他那100g是原料，还不是有效成分）

青椒炒肉

MBS一般是按整个制剂的量，你用千分之一或者PDE算的时候不也是算整个制剂的吗，《清洁验证技术指南》里面写的LDD要求的是按制剂，并注明跟批量单位保持一致，也就是说MBS也是按制剂的，药品生产验证指南2003年版里面的例子LDD也是按制剂的算

羽遥

用10kg算呢？
10ppm法里的“最小批量”指的是下一产品（制剂成品）的总重量或总产量，在你这个冻干产品里，就是原料加辅料的总重10kg（100g + 9.9kg），而不是单纯的原料100g，也不是配液时的总药液重量100kg

lh@zcp121107

刘士宾 发表于 2025-12-9 16:07
产品批量可以自己定，但是指南里的批量就不理解是不是药液总量了，因为我们的批量是药液的体积

不好意思哈，我是按我这边冻干用容器具清洁验证数据来回复的，一时间没有考虑那么多

环湖

这是一个非常经典且关键的清洁验证计算问题，您的疑问触及了清洁限度计算中“最小批量”选择的核心争议点。在您描述的情况下，根据不同的法规理解和风险评估视角，存在不同的选择，但当前国际通行的、更科学和严谨的趋势是选择10kg（即总投料量），而不是100kg（药液总量）或100g（原料量）。

下面为您详细剖析三种选择的逻辑、优劣和最终建议。

三种选择及其逻辑分析

选项一：最小批量 = 原料药重量 (100g)
   逻辑：认为只有原料药（API）是活性成分，是需要控制清洁残留的“药物物质”。辅料和溶剂（水）是惰性的，不作为残留物考虑。
   结论：此选择会得出非常宽松的限度（因为分母极小）。例如，若设备表面积为1㎡，允许残留量 = (100g  10ppm) / 1000g/kg = 0.001g。
   评价：这种观点目前已基本被淘汰。因为它忽略了辅料可能带来的理化风险（如改变pH、引入杂质、导致降解）和安全性风险（如某些辅料的高致敏性）。不符合“清洁需移除所有产品残留（包括辅料）”的现代GMP理念。

选项二：最小批量 = 总投料量 (100g + 9.9kg = 10kg)
   逻辑：这是当前最广泛接受、最科学且最符合ICH Q3C、Q3D及PDE计算理念的方法。它认为：
    1.  清洁的对象是“上一产品”，其残留可能包含API、辅料、降解产物等各种组分。
    2.  10ppm的通用安全因子是基于日治疗剂量的1/1000推导出来的一个“通用警戒线”，其初衷是覆盖所有化学物质。当用总投料量作为分母时，隐含的假设是“残留物”是上一产品的所有固体成分。
    3.  不包括注射用水，因为水在清洁过程中会被一同清除，且干燥后无残留。计算的是干燥固体的残留。
   结论：若设备表面积为1㎡，允许残留量 = (10,000g  10ppm) / 1000g/kg = 0.1g。
   评价：这是推荐的标准做法。它既保守（比选项一严格100倍），又科学（覆盖了辅料风险），且与基于毒理学的PDE计算方法在逻辑上保持一致（都是基于“摄入物质的总量”进行评估）。

选项三：最小批量 = 药液总量 (100kg)
   逻辑：认为清洁前设备内表面残留的是整个药液，药液中的任何组分（包括水）在干燥后都可能形成残留膜。
   结论：会得出极其严格、几乎无法实现的限度。例如，允许残留量 = (100,000g  10ppm) / 1000g/kg = 1g。虽然绝对值更大，但考虑到残留物可能是极稀的溶液干燥后的薄膜，这个限度在分析检测上挑战极大。
   评价：过于保守，不切实际，且缺乏科学依据。它将“残留物”的概念从“活性或有害的化学物质”不恰当地扩展到了“水”，而水本身不是清洁验证需要监控的目标。此方法会带来不必要的、高昂的分析成本和验证失败风险。

权威指南依据与行业实践

1.  PDA TR29 (2012) 明确指出：在采用浓度限度法时，“批量”通常指“制剂中所有成分的重量”。并特别说明，对于溶液/悬浮液，应使用固体总量，排除溶剂。
2.  EMA《清洁验证指南》 虽未明确公式，但其精神强调“基于最坏情况”和“科学合理性”。使用总固体量是公认的体现最坏情况的合理选择。
3.  行业共识：在全球主流制药企业（尤其是跨国企业）的审计和实践中，“最小批量 = 总投料固体量（API + 辅料）” 已成为标准答案。这是应对国际审计（如FDA、EMA）时最不容易受到质疑的选择。

对您具体案例的最终计算建议

1.  确定最小批量：应选择 10 kg（即100g API + 9.9kg 辅料的总固体投料量）。
2.  计算MACO（允许残留量）：
       公式：`MACO (mg) = （下一产品最小批量 (kg) × 限度 (10ppm) ）`
       计算：`MACO = 10 kg × 10 mg/kg = 100 mg` （这是允许进入下一批产品的总残留量）
3.  计算设备表面的具体限度：
       公式：`限度 (mg/cm²) = MACO (mg) / （设备总共用内表面积 (cm²) × 安全因子）`
       假设共用设备总表面积为 100,000 cm²，安全因子（如分配因子）取10（假设残留均匀分布）。
       计算：`限度 = 100 mg / (100,000 cm² × 10) = 0.0001 mg/cm² = 0.1 µg/cm²`

更高阶的考虑：基于健康限度的计算

如果您希望采用更科学、产品专属的方法，应放弃通用的10ppm，转而采用 “基于毒理学的允许日暴露量（PDE）” 计算。
   公式：`MACO (mg) = (PDE (mg/天) × 下一产品最小日剂量批量 (kg)) / (下一产品最大日剂量 (kg/天))`
   优势：限度是量身定制的，对于低毒产品可能更宽松（可行），对于高活性产品则更严格（安全），完全基于科学。

总结：
在您的情况下，最合规、最科学、最能经受审计的选择是：使用总固体投料量10kg作为下一产品的最小批量，结合10ppm计算MACO。 请将此逻辑写入您的清洁验证方案中进行明确说明，并得到质量部门的批准。这将为您的清洁验证建立一个坚实、可信的基础。

刘士宾

杨佐均 发表于 2025-12-9 16:30
确实有点小，用PDE算呢，知不知道PDE值呢。

我们三种方法都用了，两外两种方法算出的限度都挺大的，到10ppm了，就小了好多

门门

杨佐均 发表于 2025-12-9 15:44
个人观点，仅供参看。选择有效成分100g吧，如果选10kg、100kg无形把限度放大了。这个和固体制剂类似，目前 ...

说不明确，说明没看懂，需要学习小学四年级数学知识。
关于清洁验证具体实施，
以后仅看《清洁验证技术指南》2025.01这个就行了，别的别瞎看了。
虽然这个把扯淡吹，骗子，伪科学等等都抄了个遍，
但不得不承认，它全啊，
别的任何内容（国内的，国外的，包括GMP指南2023里的清洁验证内容）都可以扔了。
哪里看不懂，再问吧。

门门

刘士宾 发表于 2025-12-10 11:33
我们三种方法都用了，两外两种方法算出的限度都挺大的，到10ppm了，就小了好多

正常。
关于限度数值：
PDE算法看毒性，毒性小数就小，毒性大数就大；
10ppm看批量，批量小数就小，批量大数就大；
1/1000算法看剂量和批量，分子小分母大数就小，分子大分母小数就大（只有这句是小学四年级知识，前面两种是小学三年级知识）。
按公式，数学理论上，三者是有可能相等的；但实际见到的大多是PDE最大，10ppm最小。

而且实际应用中公式变种很多，尤其是1/1000日剂量算法，这里用到另一个四年级知识，分子分母同乘以一个数，分式值不变，也是这里导致很多人不知道该用批量还是活性成分量，问题根缘于两点。1当年PDA是美国注射剂协会，TR29给的例子是液体注射剂的例子；2就是制药界数学水平太差，平均小学肄业，大部分三年级不如。