关键参数描述更正变更级别

Nanlee

有一个原料药，中间体步骤把浓缩剩余量200L作为关键参数，剩余量和后续精制效果有关，后续GMP符合性检查批量放大一倍，浓缩剩余量维持200L肯定是不可能的，就同比放大为400L，但被GMP检查老师认为是关键参数变更，要省局中等变更备案，省局说找不到中等变更依据，然后就得按照重大变更报国家局审批，这种和投料量相匹配的关键参数的数值变化，有没有相关法规条款，可以补正的方式以微小或中等变更进行审批？

机智鼠

根据《药品生产质量管理规范》（GMP）和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，关键参数的微小或中等变更通常需要通过风险评估和合理论证来支持。

在您的情况中，由于投料量放大导致浓缩剩余量从200L增加到400L，这属于工艺参数的改变。虽然这种变化与投料量相匹配，但仍需进行详细的风险评估和验证，确保后续精制效果不受影响。如果能够证明这种变化对产品质量没有负面影响，并且符合GMP要求，可以考虑以微小或中等变更进行审批。

建议企业准备以下材料：

1. 风险评估报告，采用失效模式与影响分析（FMEA）评估变更对关键质量属性（CQA）的影响。

2. 验证数据，证明新的关键参数（400L）能够满足GMP要求和产品质量标准。

3. 供应商审计报告和文献/既往数据，支持变更的合理性。

如果省局认为变更属于重大变更，需报国家局审批，企业应严格按照相关法规和指南进行操作，确保变更过程合法合规。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

诺叶知秋

不可以，需要按重大变更报国家，国家评审过会给一个结论回馈，如果结论是中等变更，把这个一起放到申报资料里再报省局。

城里人hh

其实你们该做的研究一项也没少，省局如果有明确答复中等变更不受理，那你们也只有报补充申请了，别无他法

借月树

干原料的，根据产品过GMP符合性检查。一般情况下，符合性检查前不建议有任何变更（对比获批工艺），第一变更可能异常，第二有变更检查老师必须重点关注的（报告写的都担心被你们坑）。然后原料药扩批10倍内都是微小变更，但是动了关键工艺参数确实不合适，省局这么说也很正常。
因此建议：这个变更可以考虑在“在原工艺情况下完成符合性检查，然后10倍以内的扩批，为避免动工艺参数问题考虑分成两份，两个罐子浓缩到200l，做微小变更年报。

韧如水

GMP符合性检查过程中，各种工艺变更肯定是老师的重点关注内容。我们之前也遇到过，不过我们的那个参数是非关键工艺参数，只是说我们的变更评估不合理。

happygods

借月树 发表于 2026-1-8 08:26
干原料的，根据产品过GMP符合性检查。一般情况下，符合性检查前不建议有任何变更（对比获批工艺），第一变 ...

好办法。投料增加了。浓缩投入量及浓缩收量不变。

wzzz2008

你这哪个省，不作为到这种程度

wzzz2008

话说，如果你这批量增加了一倍，浓缩剩余量还维持200L，这才是中等甚至重大变更（具体看研究结果），你这等比放大，反而被说成了是关键参数变更，也真是奇葩的审评人员。。。。

Nanlee

机智鼠 发表于 2026-01-08 08:01
根据《药品生产质量管理规范》（GMP）和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，关键参数的微小或中等变更通常需要通过风险评估和合理论证来支持。

在您的情况中，由于投料量放大导致浓缩剩余量从200L增加到400L，这属于工艺参数的改变。虽然这种变化与投料量相匹配，但仍需进行详细的风险评估和验证，确保后续精制效果不受影响。如果能够证明这种变化对产品质量没有负面影响，并且符合GMP要求，可以考虑以微小或中等变更进行审批。

建议企业准备以下材料：

1. 风险评估报告，采用失效模式与影响分析（FMEA）评估变更对关键质量属性（CQA）的影响。

2. 验证数据，证明新的关键参数（400L）能够满足GMP要求和产品质量标准。

3. 供应商审计报告和文献/既往数据，支持变更的合理性。

如果省局认为变更属于重大变更，需报国家局审批，企业应严格按照相关法规和指南进行操作，确保变更过程合法合规。

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《药品生产质量管理规范》（GMP）和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，关键参数的微小或中等变更通常需要通过风险评估和合理论证来支持
这个在规范或原则中哪一段有描述？关键参数变更有条款支持有降级为微小或中等？在注册处老师看来没有依据啊。

来自苹果APP客户端

ptq518

你将关键参数从浓缩余量的绝对值200L改成相对原料重量体积比的浓缩剩余倍量的形式就可以自然放大了（比如用“浓缩至起始物料投料重量的1倍体积量”之差的描述作作为关键参数描述，不要用浓缩余量的绝对值作为关键工艺参数），这样只要浓缩剩余倍量不变就可以，放大时绝对余量自然随着投料量增大而增大，也就不会遇到这种问题了，另外浓缩剩余倍量关键工艺参数最好设置成一个范围，而不是设置成一个点，那就会更加灵活

Nanlee

ptq518 发表于 2026-01-08 13:02
你将关键参数从浓缩余量的绝对值200L改成相对原料重量体积比的浓缩剩余倍量的形式就可以自然放大了（比如用“浓缩至起始物料投料重量的1倍体积量”之差的描述作作为关键参数描述，不要用浓缩余量的绝对值作为关键工艺参数），这样只要浓缩剩余倍量不变就可以，放大时绝对余量自然随着投料量增大而增大，也就不会遇到这种问题了，另外浓缩剩余倍量关键工艺参数最好设置成一个范围，而不是设置成一个点，那就会更加灵活

是啊，就是当时SOP没考虑到，现在想变成倍数进行备案，省局也不收

来自苹果APP客户端

zzy012345

路过学习下，中间体的量为什么是关键的参数不是很理解，不知道这个量会影响哪些关键的质量属性。

wzjrun188

这种写到工艺信息表中关键工艺步骤和工艺参数都要慎重，确定好到底是不是关键参数，或者关键参数的表述方式是否恰当，否则前人的屁股后人很难擦
变更关键工艺参数就是重大变更了，走国家局审批是没跑了；修订或更正生产工艺信息表中记录的参数也得有支持和验证依据，还得报国家局审批。