技术问答第2周：原料药中基毒杂质的控制基于检测数据，可以不订入起始物料的标准吗？

沁人绿茶.

Q： 原料药起始物料可能存在基毒杂质，经多批次没有检出该杂质（检测限小于限度的10％），是否可以基于多批数据，在起始物料标准中论述，不订入起始物料的标准？

A：原料药中基毒杂质的控制策略主要参考ICH M7指南进行制定，该指南提供了4种方法用于基因毒性杂质的控制：
方法1：6个连续中试批次或3个连续生产批次，原料药中杂质检出水平均低于可接受限度的30%，则可定期确认性检测；如原料药中杂质检出水平高于限度的30%，需要作为原料药质量标准中的检测项。ICH M7问答中对该问题进行了进一步的说明，即使多批次的检测结果小于30%限度，也需要进行周期性的检测。
方法2：基因毒性杂质也可在原料、起始物料或者中间体的质量标准中进行控制，采用合适的方法将杂质控制在可接受限度内。
方法3：在原料、起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测，或进行过程控制，制订一个高于原料药中该杂质可接受限度的标准，使用合适的分析方法并结合杂质去向和清除的认知，保证原料药中的杂质的水平低于可接受限度，则可无需在后续工艺中再行检测。
方法4 ：明确工艺参数及其对残留杂质水平的影响，包括杂质去向和清除的影响，确定原料药中的杂质水平低于可接受限度，也无需订入任何质量标准中。
因此，根据方法4不在原料药或中间体或起始物料定入某基毒杂质，需明确该杂质在原料药中的清除水平能够满足不高于其限度的1/10，方可不定入起始物料的质量标准中，根据多批次数据的结果免除定入标准是不足的，因为质量源于控制，而非源于检测。
基毒杂质评估一般需要考虑：识别与评估，基于工艺识别出潜在的基毒杂质，利用科学软件进行分析；限度的制定，根据该产品使用的适应症、日剂量和使用时间，得到它的TTC限度；分析方法的分析能力，要想在评估时达到检测限低于限度的1/10或者更低，一个好的分析方法是前提，砍材不如磨刀功；检测数据，多批次数据能够分析基毒杂质的在起始物料、中间体和原料药中的实际水平，做到知已知彼，才能打胜仗；工艺的清除能力，科学阐述基毒杂质在工艺链中的去向和清除能力，加标实验是必不可少，辅以理论数据的推测，计算得到清除因子；最后得到合理的控制策略，根据风险评估、检测数据和清除能力，方法4才能合理的使用，免除后续的检测步骤。
总结，原料药中基毒杂质的评估与控制，主要参考ICH M7，有4个方法，如使用方法4进行基毒杂质控制，研发时需有更多的研究数据进行支持。

参考文献：

ICH M7

韧如水

感谢分享，很详细

栗子7

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Lily_VIP

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胜利者

学习

xiao胖

难的是基因毒性杂质限度的计算呀，没研究过的基因毒性杂质，判定有警示结构，QSAR预测后若是第3类遗传毒性杂质，这时候限度咋算

xiao胖

若按照终生服用（ADI=1.5ug），按照这个限度计算，限度就会特别的低，分析方法的开发也是问题，与其说是否要纳入标准，还不如想着如何做到工艺清除