原料重大工艺变更

黎黎的栗栗

想向各位老师请教一下，现在的情况是原料发生了重大工艺变更，制剂对原料做初步研究是杂质谱和晶型、粒度变更前后一致，原料注册标准变了，但仅是因为使用的溶剂导致溶解度减少了2个溶剂，这种对制剂企业来说，变更应该按微小还是中等呢？制剂要做工艺验证吗

wzzz2008

建议按微小变更进行管理，按中等变更进行研究。

机智鼠

根据《药品注册管理办法》和相关指南，原料的重大工艺变更通常涉及关键质量属性（CQA）的变化。虽然您提到杂质谱和晶型、粒度在变更前后一致，但仅因为使用的溶剂导致溶解度减少了2个溶剂，这种变化可能对制剂的生产过程和最终产品的质量产生潜在影响。因此，从严格意义上讲，此类变更应被分类为中等变更。

对于此类变更，建议进行以下步骤：

1. 对变更后的原料进行全面研究，包括杂质谱、晶型和粒度的详细分析。

2. 进行工艺验证，以确保新的工艺参数不会对产品质量产生不利影响。

3. 提供变更后连续生产的三批样品的检验报告，确保其符合质量标准的规定。

4. 进行加速及长期稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。

综上所述，建议您按照中等变更的分类进行处理，并进行必要的研究和验证工作。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

抗争少年

参考《已上市化药变更指导原则》吧

我就是那个摆渡

（一）原料药的生产工艺发生变更时，制剂持有人应进
行哪些研究工作？
1、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质
等）一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，在年
报中报告。
4
（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件
（如批准证明性文件、备案通过的证明性文件等）。
（2）对变更前后 1-3批原料药进行质量对比研究，原料
药的杂质谱、关键理化性质（如晶型、粒度等）等应保持一
致。
如变更原料药的过程控制、起始原料内控标准、中间体
内控标准等，且经评估对制剂质量的潜在影响较小，上述研
究工作也可采用原料药供应商提供的研究信息。
2、变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）
不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关
键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究
验证工作，按照中等变更管理并备案。
（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。
（2）对变更前后 1-3批原料药进行质量对比研究。
（3）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全
面的质量对比研究，变更前后制剂的溶出曲线、杂质谱、关
键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则的要求。
（4）对采用变更后原料药连续生产的 1-3 批制剂进行
检验。
（5）对采用变更后原料药生产的1批制剂进行加速及
长期稳定性考察，提供不少于 3个月的稳定性研究资料，
5
并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳
定性不低于变更前。
3、当原料药的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、
杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人进行
以下研究验证工作，按照重大变更管理并提出补充申请。
（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。
（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究。
（3）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全
面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。
（4）对采用变更后多批原料药连续生产的 3 批制剂进
行检验。
（5）对采用变更后原料药生产的 3 批制剂进行加速及
长期稳定性考察，提供 3-6个月的稳定性研究资料，并与变
更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低
于变更前。
（6）如变更前后制剂的溶出曲线及可能影响生物利用
度的关键质量属性等不一致，一般需考虑进行生物等效性
研究，如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和
分析。

来自苹果APP客户端

我就是那个摆渡

建议：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药变更的问答

来自苹果APP客户端

我就是那个摆渡

我比较好奇的是，你溶解性不一致，晶型怎么会一致？

来自苹果APP客户端

syrtpy

说的不清不楚

门门

wzzz2008 发表于 2026-1-22 15:16
建议按微小变更进行管理，按中等变更进行研究。

对，支持。
补充点儿事：让原料厂家提供资料证明他自己质量没有下降，然后你评估这些资料符合要求。

门门

我就是那个摆渡 发表于 2026-1-22 17:28
（一）原料药的生产工艺发生变更时，制剂持有人应进
行哪些研究工作？
1、当变更前后原料药的质量（如杂质 ...

简单翻译一下：
原料质量没变，微小（年报），甚至不需要自己研究，只要让原料药厂提供资料即可；
原料质量变了，没影响制剂质量，中等；
原料质量变了，影响了制剂质量，重大。

muchunfu

我就是那个摆渡 发表于 2026-1-22 17:32
建议：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药变更的问答

是的，这个问答里面对原料药变更的情况进行了说明和需要研究的内容

wzzz2008

我就是那个摆渡 发表于 2026-1-22 17:41
我比较好奇的是，你溶解性不一致，晶型怎么会一致？

人家没说溶解性不一致，只是说，标准中，关于溶解性的描述少了两个溶剂。但没说在这两个溶剂中的溶解性有差异。
溶剂那么多，不可能也没必要都描述一下啊。

胜利者

依据工艺杂质、降解杂质、制剂和API的稳定性确定变更类别

wzjrun188

让原料厂家提供变更后相关研究数据包括稳定性，原料厂家变更后补充申请获批的相关证明文件；制剂厂家按照变更原料供应商要求进行研究，应该不用补充申请，工艺验证和稳定性少不了。