技术问答：如何处理原料药中未知残留溶剂？

沁人绿茶.

撰稿  | 曾文亮
来自 | 蒲公英Ouryao

Q：在做溶残检测时，方法检出合成工艺未使用的溶剂该如何处理？比如合成中未使用到乙醇（或其他的溶剂），但是由于检测过程中化合物热不稳定分解产生了乙醇（或其他的溶剂），这种情况该如何处理？

A：原料药溶残检测到未知峰，常常是分析研发实验室，甚至是QC实验室一个被忽视的问题。

如发生在QC样品的放行时，首先要进行研发调查，与已知溶残和空白样品溶剂进行对比，弄清楚未知峰可能会是什么，对未知峰进行质谱定性，识别其为哪个已知溶剂。

定性识别后对其进行定量，确定其在样品中的含量，根据ICHQ3C的限度要求，判断样品中如真实含有该溶剂的限度要求。

当样品中出现未能提前判断的溶剂，进行来源分析，由于GC进样温度较高，一些热敏的样品，如醚或酯，可能在高温条件下产生分降，产生未知的溶剂峰。可以换一种温和的气相进样方式，如顶空，对比不同的进样方式，是否会观察到不同结果。判断样品中是否真实含有该溶残。

再者，对样品进行高温降解，后进行顶空进样，进一步判断未知溶剂峰是否是由于高温进样导致的。

如分降产物本身存在于原料药中，需进一步定性及定量，如为已知ICHQ3C的溶残，其安全性较好评估；

如不在ICHQ3C中，可参考ICHQ3A的一般未知杂质进行评估；如超过了0.15%的限度，还需要进一步评估基毒的风险，评估安全性影响。

如该溶残为样品热分解产生，本身不存在于样品中，不需要定入质量标准中，可以修订分析方法的进样方式；如该溶残存在于样品中，需定入质量标准中，并对方法进行验证。

总结，样品溶残测试出现未知峰，需进行调查确定该未知峰的来源，并进行定性与定量。如为热降解峰并同时也存在于样品中，需对方法进行验证，根据安全性限度要求，控制其满足限度要求。如仅为降解峰，不存在于样品中，充分说明调查的理由，可不定入质量标准中。

参考文献：ICHQ3C