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本帖最后由 道路漫长黑暗 于 2016-4-12 22:23 编辑
如果说兰伯西等印度制药企业因数据完整性（Data Integrity）问题倒在FDA的检查中还能让中国药企看热闹的话，华北制药先泰、大连辉瑞以及浙江海正相继在数据完整性问题上失手就有点让人笑不出来了。连最优秀国企代表、最优秀民企代表和世界制药巨头的中国分厂都未能满足主流市场监管机构的要求，这让一直在仰视上述企业的药企们情何以堪。
现如今，对数据完整性的要求已不再是欧美国家的专利。尽管数据完整性并不是一个新的要求，基本的数据完整性原则在国际GMP指南中早有描述。但真正使国内药企心头“沉甸甸”的还是CFDA自7.22临床自查核查开始对真实性、完整性问题大刀阔斧的整顿，检查报告中罕见的出现了诸如计算机数据恢复等措施。实际上自“7.22”之后主动撤回的注册申请数量已经超过了1989年美国“仿制药丑闻”中涉及的申请数量。
在这样紧迫的压力之下，部分企业采取了一系列应对措施满足数据完整性要求，包括花巨资采购沃特世、安捷伦等外企设备和网络版工作站等。然而，这种慌不择路的应对措施未必是正确的，一个不容忽视的现实在于，FDA在几年前就开始根据数据完整性横扫各大药企，国内的先进企业岂会不知，结果仍然一家挨一家沦陷，更加说明解决数据完整性问题的难度。如果不能从源头加强控制，单靠审计追踪“卡脖子”不但不能解决数据完整性问题，反而可能会加速企业的死亡。
受FDA警告信的影响，很多高层决策者过度强调了QC在数据完整性中的作用与责任，错误的认为只有蓄意造假才会导致数据完整性问题，只要严要求、重考核就能解决此类问题。但在对其他企业检查经验的总结中可以发现其实大多数数据完整性问题是因为不良的操作规范、不良的组织行为和糟糕的管理体系创造了数据造假的机会，在这样的体系之下，QC对输入性缺陷几乎毫无抵抗纠正之力，当缺陷传递至QC之后，一切都为时已晚。因此，解决数据完整性问题需要将控制措施前移。
第一要加强物料质量控制。药品的质量很大程度上取决于原辅料质量的优劣，阿斯利康在中国投入生产以后，在近20年的历史中从来没有出现过原辅料检验不合格的情况。而在我国特殊的行业背景之下，大部分企业频繁更换供应商和供应商生产状况频繁变化的情况较为常见，这对最终药品的理化性质和检验结果都有一定的影响，这种产品质量的波动传递至QC之后，结合企业的不当处理措施就成为数据完整性的来源，因此必须积极建立适当的供应商管理体系确保稳定的、充分受控的物料质量。
第二要提升设备性能，制药设备对生产过程和产品质量控制的影响毋庸置疑，大部分时候，生产设备的水平决定了企业生产制造的水平。一个很明显的例子，在价格相差十倍甚至几十倍的情况下，为什么博世、IMA、格拉特等企业仍然做的风生水起？当企业回顾自身产品、工艺的控制水平，是处于良好受控的状态还是处于勉强受控的状态，对产品质量的保证能力是充分的还是欠缺的？勉强受控的生产和质量保证能力的欠缺传递至QC之后，结合企业的不当处理措施同样成为数据完整性的来源，针对性的通过提高设备性能改进产品的控制能力是解决此类问题的关键之一。
第三要贯彻QbD的理念，真正做到质量源于设计。开车多年的老司机未必能造好汽车，同样生产多年的品种也未必积累了足够的认识。只有遵循基于风险、基于知识的原则制定出合理的设计空间，将CPP、CMP与CQA关联对应起来，才能从容应对工艺、物料的各种变化，将产品质量的波动控制住，确保持续满足注册标准和预定用途。
第四改进管理培训体系，管理体系的引导作用不容忽视，如果企业的决策层或管理体系表现出对OOS、OOT的接受度太低，员工操作失误或意外出现的OOS都可能导致相关人员因为“不想惹麻烦”产生数据完整性问题：例如试针、不当删除、不当积分处理等。与此同时，管理体系的另一个缺陷在于追踪检查不到位，不能及时发现运转中出现的权限控制不到位、数据删除处理不到位、审计追踪控制不到位，一定程度上纵容了数据完整性问题的产生。
对于数据完整性问题的改进要有急有缓，缓要缓在硬件更新和严格的审计追踪，给自己留出一点评估改进提升的时间，要知道浙江海正可是在检查前一年关闭审计追踪惹了大麻烦。急要急在前移的控制措施落实实施，把问题控制在QC之外。
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发表于 2016-4-12 22:19:24
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，深以为然！