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拜读hongwei老师“骗人的回收率”一文后有一些个人浅见与各位蒲友分享，QC检验结果容易出现与理论结果差距较大的情况的确让人头疼，很多时候不能理解为什么HPLC这样一个线性经常做到N个9甚至1、定量限达到ng级的方法为什么就不能呈现稳定的结果，但个人感觉对于制剂“回收率骗人”是不是其中原因还有待商榷。
曾经某原料企业生产与QC经常因结果准确度互相埋怨，后新来的生产主任出一狠招，混合后取样分成两份编制不同批号送检，结果得到了有差异的结果，高层虽批评了生产的胡闹，但QC也失去了叨咕中的权威地位。这种结果的不稳定，在不考虑制剂工艺及辅料影响的API、粉针剂中依然是存在的。
就固体制剂而言，想要溶出度结果正常而含量测定结果偏低是一种非常极端的条件，本身含量测定的目的就是要让API/制剂中的活性成分完全溶解并被检测到，为了达到这一目的，含量测定时样品的处理制备检测手段是非常灵活多变的，包括各种有机溶剂、缓冲盐的使用，研磨、超声等处理手段，降低浓度等等，最大程度保证了药物的释放，固体制剂面对这种“抽筋扒皮（剪掉包衣）”、“碎骨（研磨）油炸（有机溶剂）”种种“酷刑”能够坚持住的几乎不存在，如果在这样极端的条件还不释放，那对不住你吃的不是药是石头吧，这样的药品可以确定在你的消化道里也不会释放。
反观溶出度的检测方法，束缚就太多了，毕竟溶出度检测还没有脱离模拟人消化道环境的重任。因此首先制剂必须完整的投进去，毕竟你不能要求患者把片子嚼碎磨细吞服。相对于含量测定，想要完整的制剂比磨碎之后的更好释放就像你说坚果整吞了比嚼碎吃吸收更好一样，逻辑上不通。其次是溶出介质的限制，我们说难溶性药物其实隐藏的前提条件是药物在水、0.1mol盐酸等等溶出常用条件下的难溶，很多难溶性药物在四氢呋喃等有机溶剂中极易溶解，但这对于溶出度是没有价值的，你不可能要患者用四氢呋喃送服药品对吧。溶出度四条曲线对应的不含有机溶剂的四种介质相对于含量测定使用的溶剂差距太大了。第三是浓度的限制，溶解度低的药品设计含量测定还可以降低浓度，毕竟HPLC的定量限足够低。溶出度则不可以，通常整片药品、900ml没得商量，就算没有达到漏槽条件你也要受着，这不就是考你的制剂能力吗？实际上对于制剂工作者来说含量不是问题，足量投料就可以了，溶出释放才是关键，一个靠良心一个比硬功夫。
由于上述原因，想要溶出度高、含量测定结果低难之又难，如果真的出现了，建议OOS的方向不要放在“回收率骗人”上，反倒是下文所述研磨吸附等影响更大。
至于中间品检测结果波动大的问题，研磨吸附也不是主要的原因（个别品种有关）。首先是我们对于结果的要求比较高，做成制剂后受辅料影响API被稀释，含量普遍有一个明显的降低。含量差0.5%单看没有问题，反映到制剂上可能就有2%以上的重量差异，相对的理论收率就有2%以上的下降，这足够生产人员头大了。其次是辅料的干扰，这种干扰一是对检测结果本身的影响，其次是对API均匀度的影响。像文中举得粉末压片工艺的例子，由于粉末压片要在流动性、可压性、释放能力之间求取平衡，其原辅料的粒径分布、外形差异通常是非常大的，混合的难度也很高，尽管后续生产能接受但这种均匀性上的差异通常要比检测差异大得多。
由此个人认为，“回收率”或许在方法开发期间可以做为考虑之一，在商业化生产中很难出现，作为仿制药或已有法定标准产品的偏差调查方向的话有点走远了。
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发表于 2015-5-27 00:14:20
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楼主
发表于 2015-5-27 07:44:13
。
