医疗器械真实世界研究

毒手药王邓智先

医疗器械真实世界研究“破冰”
落楠

近日，由中国健康传媒集团主办、中国医药报社承办的“真实世界数据研究及转化路径探索”研讨会在线上召开，监管部门、学者、企业代表通过网络相聚，围绕真实世界研究进行深入探讨。会议期间，我国首个使用境内真实世界数据获批上市的医疗器械——美国艾尔建公司的青光眼引流管被多次提及。

作为海南临床真实世界数据应用试点以来第一个获批上市的产品，青光眼引流管从开始收集用于辅助支持产品注册的境内临床真实世界证据到正式获批，历经4个月。期间，监管部门、研究机构和企业展开多方协作。该产品的获批具有“破冰”意义，为后续产品的注册提供了经验借鉴，也让跨国企业更加关注我国临床真实世界数据应用试点工作。

记者从海南省药品监督管理局获悉，目前，国际药品医疗器械厂商参与临床真实世界数据应用试点的积极性高涨，有47个进口医疗器械品种申报进入第二批试点，试点品种数量比第一批增长292%。海南省药监局已将申报试点品种相关情况上报国家药品监督管理局，审核筛选符合条件的试点品种。

敢于“吃螃蟹”

真实世界数据作为医疗器械临床评价可能的数据来源，日益受到重视。在我国，将真实世界数据用于医疗器械临床评价还是新事物。

2019年4月，国家药监局启动实施中国药品监管科学行动计划，确定“真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”等首批9个重点研究项目；同年6月，国家药监局与海南省政府联合启动海南临床真实世界数据应用试点工作，探索将临床真实世界数据用于医疗器械产品注册；3个月后，《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》发布，《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床真实世界数据应用试点工作实施方案》印发执行，试点工作推开。

博鳌乐城先行区享有允许已在境外上市的创新药械在先行区内用于诊疗患者等政策优惠，成为真实世界研究先行先试的“试验田”。但真实世界研究相关制度仍在探索中，企业第一次“吃螃蟹”需要勇气。

起初，试点工作的推进并不容易。海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局局长顾刚告诉记者，2019年10月，博鳌乐城先行区开始进行试点产品的遴选，第一次遴选会议讨论了8个企业申报的10个产品，但有的企业准备并不充分，有的企业来的是代理商。

经过海南省药监局等单位初筛、国家药监局审核，海南临床真实世界数据应用试点的第一批医疗器械品种确定，其中包含艾尔建青光眼引流管。

青光眼引流管是用于微创房水引流物植入术的医疗器械，国内尚无同类产品。该产品于2019年4月获得特许批准、可在乐城先行区内开展临床应用，于同年5月在博鳌超级医院完成我国首例植入手术。

“我们结合已有证据或临床数据，来判断产品是否有可能应用真实世界数据完成注册。”艾尔建相关负责人介绍，青光眼引流管在国内属临床急需产品，并且有一定的海外临床试验和使用数据积累，综合考虑多方因素，企业决定以此寻求突破。

在探索中前行

2019年12月起，博鳌超级医院和多地专家依据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械临床使用数据收集初步方案》，收集针对青光眼引流管的用于评估人种差异的境内临床真实世界证据。

“首个”意味着挑战。艾尔建相关负责人告诉记者，研究开始时，海南临床真实世界数据应用试点刚刚起步，没有可供企业借鉴的研究和注册案例。“研究的开展需要专家团队和审评团队进行大胆创新。”顾刚回顾产品研究和审评审批过程时说。

将真实世界数据转变为可供循证医学研究的证据并非易事，需要设计严谨的操作程序和数据分析规则，这对专家团队来说也是挑战。“做多少案例？如何采集和分析数据？要回答这些问题，专家团队要摸索建立一套科学的数据采集和分析方法，在学术层面也要有所突破。”顾刚说。

四川大学华西医院中国循证医学中心主任孙鑫带领团队，为乐城先行区开展真实世界数据研究进行总体策划和设计、数据库搭建及数据清理与分析。其中，总体策划和设计及数据库搭建是助推研究成功的关键因素。据孙鑫介绍，就青光眼引流管这一产品，考虑到植入式医疗器械的特殊性、植入手术操作者的医疗技术水平和患者术后随访的可操作性等因素，最终选择采用医疗器械登记的形式收集有关数据。

监管机构面临的挑战则是如何科学地对产品进行审评审批。顾刚认为，要完善审评制度、优化审评流程，把对真实世界研究产品的审评审批纳入现有审评审批制度中，国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）要做很多研究工作。

在海南临床真实世界数据应用试点工作推进过程中，器审中心组织起草《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》，并公开征求意见，医疗器械真实世界研究有关制度在探索中构建。

监管部门、研究人员和企业协力，有序推进青光眼引流管的真实世界研究。“政府部门给予了我们实实在在的帮助。”艾尔建相关负责人回忆，药监部门通过举办产品研讨会、专题会议等形式给予指导。令他记忆尤为深刻的是，新冠肺炎疫情防控期间，为保证审评审批进度，国家药监局相关部门采用电话会议等方式开展工作。

今年3月26日，国家药监局经审查，批准青光眼引流管注册，医疗器械真实世界研究取得首个成果。

向“三同步”迈进

青光眼引流管获批上市，实现了我国使用真实世界数据上市产品“零”的突破，海南临床真实世界数据应用试点工作加速推进，乐城先行区医疗技术、医疗器械和药品与国际先进水平“三同步”加快实现。

3月31日，海南省药监局出台《关于优化服务助推自贸区（港）医药产业高质量发展若干措施》，明确提出要积极推动临床真实世界数据应用试点。

4月10日，博鳌乐城真实世界数据研究创新中心揭牌成立。该中心由四川大学华西医院、海南省药监局和海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局三方共同发起成立，旨在开展科学研究，促进真实世界数据研究体系建设，为国家和海南真实世界数据研究战略提供技术平台和技术支撑。

“我们希望通过真实世界研究，让国内患者用上最先进的创新药械，为创新药械更多更快进入我国市场创造机会。”顾刚介绍，在推进真实世界研究方面，乐城先行区将继续引入创新产品，建立追溯系统、大数据系统等平台，为有关研究提供平台支撑，并充分保护患者利益。

首个试点产品成功上市，政策红利继续释放，越来越多的跨国医疗器械企业尝试借道乐城先行区开展真实世界研究，以缩短产品在我国注册上市的时间。据悉，目前已有47个进口医疗器械品种申报进入第二批试点。

“随着试点范围的扩大，我们期待政府部门能就可以通过真实世界研究途径上市的产品范围、真实世界数据的具体要求，以及产品基于真实世界数据申报和审批的流程等细节给予更多指导意见，规范和支持有关研究工作。”艾尔建相关负责人建议。

临床真实世界数据用于产品注册，为医疗器械上市提供了新思路，但器审中心资深审评员卢红也提出，使用真实世界数据进行临床评价时，监管部门不会降低对临床证据的要求和标准。

“拟注册产品无论开展的是传统临床试验，还是真实世界研究，审评审批时对临床证据的要求是一样的。”卢红强调，企业应该明确真实世界研究在产品临床评价资料中的定位，结合已有数据，选择适合的申报路径。无论选择哪种方式，企业都应该认真开展研究，建立完整的证据链，保证研究证据的充分性。



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两个真实世界证据支持儿童用药研发案例

近日，国家药品监督管理局药品审评中心发布通知，就《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称指导原则）公开征求意见。

儿童药品短缺与超说明书用药是全球面临的共同挑战。与成人研究相比，设计和执行以儿童为受试者的临床研究面临更多困难与挑战，使得临床试验难以开展或进展缓慢。通过真实世界研究获得可靠数据，并形成用于支持监管决策的证据，能为儿童新药研发、扩展儿童用药适应证、完善儿童用药剂量等提供支持。

我国应用真实世界数据支持儿童用药研发和审评已有一些案例。

案例一：真实世界证据支持上市后安全性证据收集

丙酸氟替卡松吸入气雾剂是Glaxo Smith Kline公司开发的吸入用糖皮质激素，已进口我国十余年，用于治疗儿童和成人哮喘。该品种利用境外“≥1岁儿童”临床研究证据申请扩展我国适用人群范围，从我国已批准的“≥4岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1岁儿童”。参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，该品种药理机制明确，具备可靠的境外儿童临床研究证据和国内儿科临床应用基础，用于儿科人群的临床疗效明确，经过获益风险评估，实施儿童临床研究豁免，批准扩展我国适用人群范围至1岁及1岁以上儿童和成人。同时，批件要求该品种开展上市后1~4岁我国哮喘患儿用药安全性研究。按照批件要求，该品种完成一项以监测1~4岁患儿用药安全性为目的的真实世界观察性研究，研究结果用于充实安全性证据，以及评估是否需要调整现行说明书信息。

案例二：真实世界证据支持外推剂量合理性

布洛芬注射液是非甾体类解热镇痛药物，仿制境外上市的原研药开发。在我国，该品种首先被批准用于成人，上市一段时间之后，申请通过儿童临床研究的方式增加原研药已批准的儿童适应证。该品种参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，提供了较为完整的资料证据，最终通过实施上市前临床研究豁免，获得儿童适应证批准，批件要求上市后开展低龄患儿真实世界研究，在获益最大且风险最高年龄段人群（低龄患儿）中完成剂量合理性验证。研究结果用于巩固外推结论，以及评估是否需要调整现行说明书信息。（陈燕飞）

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真实世界，证据何在

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oО星辰﹏

谢谢药王的分享，真实和虚假的世界让百姓无从分辨