FDA对ADC非临床安全性的审评考量是什么？答案都在这！

ALEON奥来恩

近十年来，随着抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）技术的不断完善，ADC上市新药的数量逐渐增加。截至2021年5月，FDA已经批准了11个ADC新药。此外，在超过350个在研项目中，超过60个ADC正处于美国临床II期和III期研究阶段。

由于ADC药物设计的复杂性和多样性，需要考虑抗体、连接子（Linker）、以及小分子毒素（Toxin）三个基本成分及它们之间的合理组合，FDA对ADC的审评也不同于传统化学药品与生物制品。本文将概要介绍FDA对于ADC非临床安全性的审评要点。

抗体偶联药物（ADC）是通过连接子将具有生物活性的小分子药物（Payload）偶联至抗体（主要是单克隆抗体）上而产生的一种含有三个组成成分的药物。目前已经获得FDA批准的ADC绝大多是抗肿瘤药物，这些药物绝大多数利用抗体与肿瘤细胞的靶向抗原的特异性结合，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞内部进而发挥其杀伤肿瘤的作用。理论上与抗体药物相比，ADC通常应该具有更高效的杀伤肿瘤细胞作用。

ADC的作用机制。来源：Google

01 ADC安全性评价关注的要点是什么？
ADC与小分子化学药物相比，在血液中的半衰期较长，清除、消除以及生物分布也有其自身特点，因此，ADC安全性评价也与小分子药物有所不同。目前第二代与第三代的ADC安全性评价主要包括靶点毒性（On-target Toxicity）与脱靶毒性（Off-target Toxicity）。前者是由于ADC能与正常细胞的靶抗原相结合所导致，因此在安全性评价中需要考虑采用表现出与人相似的，具有非靶组织交叉反应的动物种属进行。目前脱靶毒性成为了安全性评价的关注热点，主要是由于偶联的不稳定性，使得正常细胞通过非特异性摄入了偶联的小分子药物导致（主要通过Fc受体介导的胞吞作用、与FcRn的结合以及胞饮作用（Pinocytosis））。在不具有组织交叉反应的动物种属进行安全性评价可以在一定程度预测其脱靶毒性，也可为提高ADC研发成功率提供重要支持。

02 FDA对ADC IND安全性评价有何要求？

• 总体原则
  

目前FDA并没有发布专门的ADC安全性评价的指导原则，但是对抗肿瘤ADC的审评的总体考量是参照抗肿瘤生物制品，同时结合ADC的特异性，采用具体问题具体分析(Case-by-case）的评价策略。与常规生物制品相比，除了需要对ADC本身进行安全性评价，FDA还增加了对偶联的小分子药物与连接子的安全性评价的要求。但是，如果小分子药物或者带有连接子的小分子药物已有充分的安全性信息（如小分子是已上市药物），则不需要单独对其进行毒性研究。

• 动物种属选择
  

由于ADC具有抗体药物与化学药物的双重属性，在安全性评价的动物试验中，应选择与药理学作用机制相关的动物种属（如动物模型上存在受体或靶抗原表位，ADC 能够与其靶点结合并产生预期的药理学作用）。与生物制品相似，可以选择一种相关动物种属进行毒理学试验，常用的动物种属，例如非人灵长动物（NHP）。

• 安全性评价
  

与其他药物相同，需要对ADC进行全面的安全性评价。对于抗肿瘤ADC，评价标准与抗肿瘤生物制品类似，ADC作为一个整体药物可以进行“有限”的毒理学研究以评价其安全性，通常包括单次和重复给药毒理学试验。而ADC半衰期延长，对于每三周用药1次的临床拟用给药频率，仅单次给药毒性试验不足以支持临床用药。如果小分子或者连接子没有充分的安全性信息（全新或者研究数据有限），则也需要包含对小分子或者连接子的毒理学研究。此外，由于抗药物抗体（Anti-drug Antibody, ADA）的产生，在临床试验的安全性与有效性评估中，应当考虑增加检测血浆中整体药物ADA与小分子药物的浓度。

• 安全药理学研究
  

对于抗肿瘤ADC，通常不需要进行单独的安全药理学试验。一般会在单次给药或者重复给药的毒理研究中对安全性药理指标进行评价。

• 免疫原性研究
  

与生物制品类似，ADC因为包含抗体结构，也有产生免疫原性反应的潜在风险。需要指出的是，免疫原性并不属于ADC的一种毒性反应。但是免疫原性反应中产生ADA，会对于ADC的药理学作用和/或毒理学产生一定影响。例如，ADA的形成对药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）参数、毒性反应发生率和严重程度，以及长期药效（由于中和抗体的产生）等会产生一定影响。值得注意的是，在动物试验中观察到ADA并不能代表人体内一定会出现。

03 FDA对ADC上市申请有何要求？抗肿瘤ADC提交BLA前，需要提交长期毒理学研究资料。对于其他毒性研究资料，例如遗传毒性、生殖与发育毒性、免疫毒性（如细胞因子释放试验）、光毒性试验以及致癌性研究等，则根据ADC的特点（如作用机制、适应症人群）以及与FDA达成的协议，可以减少或免除部分试验，或在药物上市后再提交。目前FDA已经批准了11种ADC，全部都用于抗肿瘤治疗，其中有些ADC获得加速批准（Accelerated Approval），如Zynlota（loncastuximab tesirine）。根据我们对已经获批的11种ADC的非临床安全性研究可以看出，除了长期毒性试验外，用于支持安全性评价的其他毒理学试验，每个ADC并不完全相同。

信息来源：
[1] ICH Guidance S6（R1）Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. May 2012.
[2] FDA Guidance for Industry:  S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals. May 2010.
[3] FDA Guidance for Industry: S9 Nonclinical Evaluation for  Anticancer Pharmaceuticals  Questions and Answers. June 2018.

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

mangege

学习了，感谢分享