新药发现史话

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19、短杆菌肽和杆菌肽的发现

短杆菌肽是美籍法国科学家René Jules Dubos (1901 -1982)最先发现的，它是最早的多肽抗生素。René Jules Dubos生于法国，1927年获得罗格斯大学博士学位，然后加入了洛克菲勒基金会支持的Oswald Theodore Avery (1877 –1955，于1944年与同事发现DNA是基因和染色体的构成物质)医学研究实验室，从事微生物学的研究。Avery当时希望找到一种可以象土壤中微生物分解木头一样的物质来分解多糖，并希望这种物质会以这种机制杀死引起肺炎的微生物。1939年，Dubos在洛克菲勒研究所的生物化学家Rollin Hotchkiss 的帮助下，分离了芽孢杆菌所分泌的、可以杀死或抑制革兰氏阳性菌的短杆菌素和短杆菌肽。直到今天，短杆菌肽仍然用于临床，国内由一家匈牙利药企进口。

1942年，Dubos预言由于抗生素的应用会导致耐药菌的产生。他因对于抗生素的研究，还获得过诺贝尔奖的提名。

同时Dubos还是格言“Think globally，act locally”的作者。1972年他还担任了联合国在人类环境方面的顾问，就人类与自然环境的关系提出了一系列影响深远的观点。

杆菌肽（Bacitracin）是由枯草杆菌和地衣芽孢杆菌产生的环肽，是一种多肽抗生素。本品于1945年被John T. Goorley报道，在这之前，Goorley博士曾在Wellcome药业就职。二战中他在军队中从事医学研究，获上尉军衔。在二战结束时，Goorley博士正研究如何重建截瘫患者的脊髓神经。他从一个径骨骨折小女孩的创面组织中用肉汤培养基培养出一种杆菌，培养液中含有一种非常强的抗菌素。

Frank L. Meleney（1889-1963，曾于一战时在洛克菲勒基金会支持下到中国北京做了4年外科医生）和Balbina A. Johnson等人对这种抗菌素进行了研究。认为本品中性、溶于水、对热稳定，且安全无毒，因小女孩的名子叫Tracy，所以他们把这一抗菌素命名为Bacitracin。相关文章发表于1945年的Science杂志。

本品中文译名使用学名杆菌肽。它于1948年被FDA批准。后来的应用中发现，本品对革兰阳性菌有效，但全身使用（口服和注射）会产生较大的毒性，因此主要外用于皮肤感染或滴眼。

2010年，美国批准本品可以通过肌肉注射，用于新生儿的葡萄球肺炎及脓胸症，但必须严密监视血药浓度。目前国内只有华北制药生产。

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20、氯霉素与红霉素的发现

1949年，氯霉素上市，这是第一个用合成方法大规模生产的抗生素。因为它是一种广谱抗生素，并且与四环素一样，非常便宜易于生产，所以被广泛应用，特别是在第三世界国家。

David Gottlieb (1911–1982)是一位伊利诺斯州立大学的植物病理学教授，主要从事真菌生理学和植物抗生素的研究工作。他于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuelae）成功分离。当年，本品在波利维亚开始治疗斑疹伤寒的临床试验，22名服用本药的患者痊愈，而50名未使用本药的患者中有14人死亡。

氯霉素由于在1950年发现大量的副作用如贫血、白血病等而减少了应用范围。由于氯霉素不溶于水，它的静脉制剂是琥珀酸酯。但氯霉素琥珀酸酯需要在体内通过水解转化为氯霉素才能发挥作用。水解的过程中会有约30%的剂量不能转化而在尿液中流失，所以血清内氯霉素的浓度只有口服的70%。因而相较静脉注射，口服会是首选的。

另外国外还有一种硬脂酸氯霉素，也作为静脉注射使用，但国内未见。氯霉素油剂是由Roussel 公司于1954年首次引入，并以Tifomycine®为商标，用作治疗伤寒。但1995年，Roussel 公司停止了氯霉素油剂的生产。直至1998年，由国际药房协会再行生产，于马耳他推出，并于2004年12月在印度发售。

目前在发达国家，除外用或滴眼、滴鼻等途径外，本品已经被禁用。而不许多发展中国家由于其成本效益高，仍然继续使用。世界卫生组织建议在低收入的国家将氯霉素油剂作为脑膜炎的一线治疗，且亦被列入世界卫生组织的基本药物清单之内。

红霉素是一个大环内酯类抗生素，最早从放线菌属Saccharopolyspora erythraea的分泌物中发现，是一种碱性抗生素，最早由礼来上市。红霉素可以透过细菌细胞膜，与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，抑制细菌蛋白质合成。红霉素的抗菌谱与青霉素相似，对于呼吸道感染的治疗，它对非典型微生物如支原体和军团菌也有效。



它的结构是一个包含14个酯的大环，10个非对称中心和2个糖，是一个非常难合成的化合物。本品由诺贝尔奖获得者Robert B. Woodward和同事们合成，但在Woodward去世后公布。

1949年，礼来公司收到了前员工——菲律宾科学家Abelardo Aguilar从当地寄来的一些土壤样品。公司的研究团队在J. M. McGuire带领下，从样品中的一种Streptomyces erythreus菌株的分泌物中发现并分离了红霉素。礼来公司就此申报了专利，并于1953年取得授权，专利号为2,653,899。

1952年，本品正式上市，商品名为Ilosone，取名于土壤样品所在地——菲律宾的Iloilo。

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21、头孢菌素的发现

头孢菌素化合物最初是于1940年代，由意大利卡利亚里（撒丁岛首府）大学的医学教授Giuseppe Brotzu（1895-1976）从撒丁岛排污河中的顶头孢霉菌中提取出来。二战结束时，意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。Brotzu注意到了这一情况，当时他已经了解到了青霉素，并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质，很可能由河中的微生物产生。于是他用琼脂糖培养基培养河水，并得到了一种顶头孢霉菌。

他发现这些顶头孢分泌一种物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。这种物质不稳定，并且难以纯化。他经过多次试验，使用过滤、离心、提取（水、乙酰、丙酮等多种溶剂），最后得到了一种混合状态的物质。他把包含了有效物质的混合物用于临床试验，得到了振奋的结果，特别是对于葡萄球菌感染及伤寒有特效。

由于缺乏经费，1948年Brotzu把自己的研究结果发表在一个小杂志上。但未能引起意大利科学家的注意，因为在罗马的卫生部有一个专门研究化学微生物学的部门，还于1948年10月邀请因青霉素而获诺奖的钱恩去领导。

幸运的是，Brotzu把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医Blyth Brooke（少校军衔），希望能够引起重视。Brooke咨询了英国医学研究委员会，委员会中的一位学者推荐了钱恩的诺奖伙伴兼同事弗洛里。

1948年7月，弗洛里收到了Brooke的信。当时弗洛里和他的团队正在进行筛选新型抗生素的研究，于是他立即联系Brotzu得到了菌株，然后组织了牛津大学的Guy Newton （1919-1969）和Edward Abraham（1913-1999）等人开始研究。

经过6年的研究，他们发现了三种头孢类化合物：头孢菌素 P、N、C，其中头孢菌素C引起了他们的兴趣。1957年，Bendan Kelly和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株，可以大量产生头孢菌素C。

1959年，Guy Newton 和Edward Abraham使用霍奇金博士发明的X射线晶体学方法，对新抗生素的化学结构进行了鉴定。然后他们就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）申请了专利。

通过专利许可费，两人得到了巨额的利润，而他们也把大部分利润捐献了出来，并设立了多个基金会从事慈善工作。到20世纪结束时，牛津大学已经得到了他们3000万英镑的捐赠。头孢菌素的专利许可费用总计达到了惊人的1.5亿英磅。

牛津大学成功提炼出对β内酰胺酶稳定的头孢菌素C，但它却未有足够的效力用于临床。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。葛兰素和礼来等药企加入进来，对7-ACA的旁链作出修改，以得出可以临床使用的抗生素。

第一种的头孢噻吩（cephalothin）便是由礼来公司于1964年上市，商品名Keflin。葛兰素研发的Cephaloridine也于同年上市，虽然一度因为可以肌注、血药浓度高等原因更受欢迎，但因不宜口服等因素，逐渐让位，在今天主要作为兽药用于动物感染。  
相关疾病：抑郁症膀胱结石精神分裂症超敏反应.21-24、精神类药物的发现（利血平、氯丙嗪等）

1950年代以前，人们对精神类疾病的治疗手段有限，很多人使用鸦片类物质、咖啡因、人参等提高精神兴奋；使用缬草、溴盐减轻焦虑；当时人们还使用电休克来治疗抑郁，但效果甚微。

对于抑郁症的治疗利益于神经药理学的发展，在1950年代，人们已经认识到多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等物质在脑内存在，并使用荧光光度法来测量这些物质及其代谢物，人们还使用了大鼠、小鼠等动物模型以方便这方面的研究。这些研究最终使得新的治疗药物出现在临床上。

21、碳酸锂

在1843年，碳酸锂作为一种溶解膀胱结石的药品使用。后来不少临床医生又认为它可以治疗风湿、抑郁等多种疾病。

1940年代，澳大利亚精神病医生John Cade(1912-1980)发表文章称锂盐在治疗精神病患者时，患者尿中尿素增多。他在豚鼠模型上试验，发现使用碳酸锂后，豚鼠进入嗜睡状态，由此确定碳酸锂可以治疗躁狂、双相精神障碍。

22、利血平

印度一种萝芙木属植物提取物，被广泛用于治疗精神疾病、发烧、蛇咬等，甘地还用它作用为镇静剂。1950年，瑞士药企气巴公司对此进行了开发，获得了利血平。这种药可以降血压，但同时会产生抑郁的副作用。

1950年，美国心血管专家Robert Wallace Wilkins(1906–2003)把利血平引入到了美国，用于治疗高血压。精神神经学家Nathan S. Kline, M.D. (1916–1983)在1952年，于纽约的Rockland State Hospital开展了一项精神病学研究，当时美国住院的精神病患者超过了50万人，大大超出了医院承受能力。他与同事一起对利血平这种药有了兴趣，经过2年的临床试验，医院里70%的精神分裂病人的症状大为好转，试验的成功令精神医学界振奋。1954年，本品正式被当作治疗精神分裂药推广使用。Kline去世后，Rockland State Hospital医院改名为Nathan S. Kline Institute (NKI) for Psychiatric Research以纪念他。

23、氯丙嗪

1950年，法国Rhône-Poulenc Laboratories在研究抗组胺类药物时合成了氯丙嗪。1952年，巴黎的外科医生Henri Laborit在进行一项减少手术患者因麻醉而导致休克的研究，他使用了通常对抗过敏的抗组胺药，其中就有异丙嗪。当他要求Rhône-Poulenc Laboratories合成更多的化学结构类似物后，后者送来了氯丙嗪。

Laborit惊奇地发现，当病人使用氯丙嗪后，手术就可以使用更少的麻醉剂，而病人术后也能得到更快的恢复。Laborit的一位同事把这一研究结果告诉了自己的亲戚——精神学家Pierre Deniker，后者立即对此产生了兴趣。在Laborit的建议下，Jean Delay和Pierre Deniker在巴黎圣安妮医院开展氯丙嗪治疗精神病的临床试验。试验结果极为出色，那些躁狂的病人在服药后表现与常人无异。结果当年就发表了，在医学界引起了轰动。

美国的Smith Kline（GSK前身之一）于1952年从欧洲药企Rhône-Poulenc处获得了氯丙嗪的许可，用作一种止吐剂。当公司了解到法国的试验后，他们邀请了Pierre Deniker来公司指导，从事本品的学术推广活动。推广活动在全美获得了巨大的成功。

1954年，氯丙嗪的新适应症被FDA批准了。到1964年，全世界约5000万人使用了本药，期间也使Smith Kline公司利润翻了三番。也因此，西方开始了“精神病人非住院化”运动。

24、氟哌啶醇

1958年，一家比利时公司上市了新药氟哌啶醇，公司的创始人就是Paul Janssen博士。Janssen一开始打算通过合成度冷丁结构类似物得到一种新的麻醉剂，虽然他得到了一些不错的结果，但发现新化合物已经被别人申报了专利。于是他又通过修改侧链，改变化合物结构。

其中一个编号为R1625的化合物在动物实验中，非但没有表现出止痛作用，反而有着和氯丙嗪相似的作用。于是Janssen通过进一步的研究，把它开发成了一个治疗精神病药物。

Janssen把这一药品的美国权利许可给了Searle，而Searle在做临床时，剂量有些大，出现了许多不良反应。而在欧洲则是剂量递增法治疗病人，取得了成功。

鉴于沙利度胺引起的不良反应在世界引起了震动，因此美国对本由采取了慎重的态度。过了很久才由McNeil实验室把它上市。  

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早期抗抑郁类药物的发现
通过动物行为学研究药物的神经精神作用是首先由药理学家David Macht自1915年开始的。诸如大鼠迷宫试验，爬绳奖励食品试验，和其它的条件-反应行为实验。在研究阿片生物碱对于大鼠行为学中，D. Macht和Mora两人于1920年创制了“精神药理学”这个词汇。

酰肼类化合物发现于1870年代。1874年，Emil Fischer在斯特林斯堡的拜耳公司实验室发现了苯肼。由此他开始以此为基础研究糖类物质，这些工作使他在1902年获得了诺贝尔奖。剑桥大学的Mary L. Hare于1928年发现一种可以氧化胺的酶。1937年，另外两支团队给了这个酶起名为“单胺氧化酶MAO”。

25、异烟酰异丙肼

为了发展抗结核药物，人们把异烟肼修饰为异烟酰异丙肼。1952年，在芝加哥的西北医科大学的Ernst Albert Zeller发现异烟酰异丙肼可以抑制MAO。随后研究发现MAO可以在脑内把血清素转变为羟基吲哚乙酸。1957年，NIH的Sidney Udenfriend，布罗迪等人对此机制进行了深一步的研究。

1952年，在纽约Sea View Hospital医院的Irving J. Selikoff 和Edward Robitzek在比较异烟肼和异烟酰异丙肼时，发现后者有更大的中枢神经系统兴奋作用，一开始这被认为是副作用。但一些结核病患者的兴奋状态过于明显，并且闹出院。Baylor大学的Jackson A. Smith得知了这件事，开始相关的研究，他发现本品会使抑郁病人的状况得到非常大的改善。世界其它几个地区的学者也发现了酰肼类药物致人兴奋的现象。

1957年美国精神病学会的大会上，异烟酰异丙肼治疗抑郁的相关结果得到发布。于是人们顺着这个发现继续研究，发现它会使动物脑内的血清素和去甲肾上腺素水平升高，并且这个升高与单胺氧化酶(MAO)的抑制有关系。同年，Hoffmann-La Roche公司参与进来，对数百名抑郁患者进行了相关的临床试验。

它于1958年作为第一个正式的抗抑郁药物上市。但1961年，由于肝脏毒性而退市，不过法国目前仍在使用。而同类的异唑肼（罗氏公司）、苯乙肼（Warner-Lambert公司）、强内心百乐明（Smith, Kline, and French公司）等更小肝毒性的药物先后上市。

26、丙咪嗪

三环类抗抑郁药则通过抗组织胺药物发展而来，氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。瑞士药企嘉基(Geigy，诺华前身之一)也是热心的研究者之一，他们合成的化合物中有一个编号为G 22,355的，由德国医生Ronald Kuhn（1912-2005）检测其神经精神药理活性。但没有发现其镇静作用。但Kuhn发现抑郁患者使用本品后，精神状态得到了很大改善。相关的研究结果发表在1957年《瑞士医学杂志》上。

这一药品被命名为丙咪嗪，这是第一个三环类抗抑郁药物。本品效果非常强，所以部分患者会产生轻度躁狂的副作用。

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28、氯氮卓等苯氮卓类药物

1930年代，波兰的Kracow大学里，瑞典化学家Leo Sternbach博士在一个名为heptoxdiazines的小组里研究hererocycles。毕业后又从事喹唑啉等染料的研究，他研究了heptoxdiazine类化合物，但发现其并没有染料的价值。

因为政局动荡，Sternbach博士来到瑞士，最后进入罗氏工作。在二战期间，罗氏公司担心受到**的**，便将部分资产和人员迁到了美国。于是Sternbach博士就这样来到位于美国Nutley（新泽西）的分公司。

1950年代，由于神经科学和精神病学的发展，许多药企关注神经精神类药物。1954年，罗氏作出了一项决定，研发镇静药。Sternbach博士也被分派到为这一战略组建的团队中。他开始希望从heptoxdiazine类化合物开始，因为他对这类杂环化合物非常熟悉，它们结构有趣，而且可以低成本大生产。这时他才发现，原来那些化合物不是heptoxdiazine，而是苯氮卓类化合物。于是他把其中一个化合物命名为Ro-50690，放到了实验室的架子上，没有进一步进行药理实验。

在随后几年中，Sternbach博士并没有取得太大的成绩，并且他受到了上司的指责。于是他下令要改变工作模式，并进行实验室的清理。在清理时，有一个研究人员把这一化合物找了出来，于是Sternbach博士抱着试试看的心态，把它送给了药理部。

没有多久，药理部反馈信息：这一化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用，比市场上的安宁、巴比妥等效果都要好！于是罗氏公司钉住Ro-50690展开了后续的研究。

氯氮卓有类似巴比妥的抗惊厥作用，但催眠作用较弱。42家医院中，包括慢性酒精中毒的众多精神和神经性疾病的患者接受了氯氮卓的治疗。患者的焦虑、紧张情绪得到了显著缓解。氯氮卓可以治疗感情混乱而不会影响到人的思维能力。帮助人们缓解上瘾情形。1959年，2000名内科医师用它治疗了2万名病人，效果显著。

1960年，本品以氯氮卓（Librium）为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市，并且销量节节攀升，迅速成为重磅炸弹品种。

附：

罗氏公司在研发氯氮卓的过程中，合成了3000个相关的化合物，但只有氯氮卓和地西泮两个获得了成功。1963年，diazepam (Valium安定)地西泮上市。

惠氏公司也在氯氮卓的基础上，开发出了奥沙西泮（oxazepam）。而睡眠障碍由硝基安定治疗，商品名Mogadon，于1965年引入。替马西泮于1969年引入。盐酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。

到了1983年，共有17种苯氮卓类药物上市，销量超过了30亿每年。而今天已经有29种同类药物上市了。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状，药物需要长期服用，甚至要数年。到1970年代，苯氮卓类药物成为临床上最常用的处方药，估计有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它们。

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抗过敏药物（第一代抗组胺药）的发现

29、美吡拉敏

20世纪头十年中，是由Henry Dale和助手从哺乳动物组织中提取出来的。这是第一种从哺乳动物组织中提取的生物活性胺。化学式是C5H9N3，分子量是111。以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组胺结合到血管平滑肌上的组胺受体导致血管扩张因而产生局部水肿。组胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳等多项生理反应。

因为生物活性测定方法的进步，维生素、激素及组织提取物的药理作用才能得到很好的测定，这对前列腺素、内生性鸦片类物质及抗组胺药物的研发是不可缺少的。

第一个抗组胺药是由意大利籍瑞士生理学家Daniel Bovet (1907-1992)发现的，他花了几年的时间研究箭毒，分离了琥珀酰胆碱，并就此发表了在化学神经递质领域具有重大影响的论文，使他获得了1957年的诺贝尔生理学与医学奖。

在小时候，Bovet就用家里储食品的罐子种蘑菇，并极其仔细地记录下生长情况。百浪多息上市后，Bovet与同事就合成了数百个相应的衍生化合物。在研究抗生素的过程中，Bovet就把注意力转向了抗过敏药物。

1929-1947年，Bovet在巴斯德研究所工作，参与了抗组胺药物的研究工作。在豚鼠肠模型上，筛选大量可以对抗组胺作用的化合物。其中一个苯氧基乙胺衍生物引起了研究者的注意，但它的毒理过***国药企 Rhône-Poulenc （后来的安万特）对化合物进行修饰，终于得到化合物芬苯扎胺，可以消除豚鼠过敏反应。本品以为Antergan商品名上市，成为第一个抗组胺药物。通过结构修饰，得到了新的化合物美吡拉敏，商品名neo-Antergan。

受到市场的鼓励，100多个抗组胺化合物迅速进入研发阶段。组胺可以引起过敏症和过敏反应，而抗组胺药可以控制过敏症状，包括干草热、季节性鼻炎等，使风疹、水肿、瘙痒、等症状得到缓解。但同时也引起嗜睡等不良反应。

30、苯海拉明

苯海拉明是1943年，由辛辛那提大学前教授Dr. George Rieveschl在研究合成东莨菪碱时发现的。1946年，它由McNeil-PPC药业（后来成为强生药业的一员）最先上市，商品名为Benadryl。它是美国第一个被批准的抗组胺药。

苯海拉明通过结合毛细血管上的H1组胺受体发挥药理作用，但它还能透过血脑屏障引起嗜睡。对苯海拉明相似物的研究导致苯吡烯胺等抗组胺药物被发现。1960年，研究发现苯海拉明可以抑制神经递质血清素的重摄取。这个发现成为研发抗抑郁药物的重大线索，并最终导致氟西汀（百忧解）的发现。

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30、脊髓灰质炎病毒疫苗的历史

脊髓灰质炎与病毒的发现

脊髓灰质炎这一疾病一直伴随着人类历史，至今没有很好的治疗方案。疾病由脊髓灰质炎病毒引起，该病毒主要侵犯人体神经元集中的脊髓灰质部分并造成永久损害，使这些神经无法继续支配相应的肌肉，出现肌肉无力、肢体弛缓性麻痹。好发于婴幼儿，故又称小儿麻痹症。

在德国学习古语言和神学的Jakob Heine（1800-1879），由于受到拥有一个矫形外科所的叔叔的影响，转向了医学，后来还接替了叔叔的工作。他在工作中接触了许多下肢瘫痪、残疾的患者，经过仔细观察，他认为这属于同一类疾病。1840年，他首先阐明了脊髓灰质炎这种疾病。瑞典小儿科医生Karl Oskar Medin (1847–1927）对本病进行了长期的研究。因此本病也被称为Heine-Medin病。

奥地利医学家Karl Landsteiner(1868–1943)在维也纳大学学习医学时就发表过饮食影响血液成分的论文，他曾在1891-1893年左右学习化学，并在慕尼黑受到诺贝尔奖获得者Hermann Emil Fischer（1902年化学奖）的指导。1900年Landsteiner发现两个人的血液接触后，可能引起凝集的现象，于是他转向免疫和抗体方面的研究。1901年，他发现凝集反应是血清造成的，经过进一步研究，他鉴别了人类的A、B、O（最初他命名为A、B、C）血液分型，由于他的发现，输血治疗成为可能。后来Landsteiner因输血方面的贡献被授予1930年诺贝尔生理学与医学奖。

自1897至1908年，Landsteiner回到维也纳大学，从事病理解剖学研究，期间他采集了3600多个解剖标本。1908 到1920 年，Landsteiner 成为Wilhelminenspital的解剖员，在这里，他与儿科医生Erwin Popper (1879− 1955)一起发现了脊髓灰质炎病毒。从而使脊髓灰质炎病毒疫苗的研制成为可能。

灭活疫苗的研制

1900年以来，该疾病爆发过几次流行，危害一次比一次厉害。1934年的洛杉矶爆发脊髓灰质炎的流行，其中接诊本病的5%的医生与11%的护士受到了感染。美国总统富兰克林·罗斯福在1921年夏天一次游泳后也染上了脊髓灰质炎病毒，最终造成了下肢瘫痪。1938年，时任总统的罗斯福建立了国家小儿麻痹症基金会，用于救治脊髓灰质炎患者，并促进疫苗的研制。

1933年，美国圣路易斯地区发生了一次蚊子传播的脑炎流行。1934年，美国医师Charles Armstrong (1886 –1967)作为NIH的工作人员，参与了对这次脑炎流行病调查。研究团队首先从猴子，而后从白鼠身上分离了引发这种脑炎的病毒。 Armstrong 描述了这一疾病，并将之命名为脉络丛脑膜炎。1939年，在研究脉络从脑膜炎时， Armstrong成功地在实验室把脊髓灰质炎病毒（一个低毒性的分型）传给猴子，而后又传给大鼠，接着是小白鼠。这一成功引发了人们对脊髓灰质炎病毒研究的热潮。

1944年，Isabel Merrick Morgan (1911–1996)在约翰霍普金斯大学的病毒学小组工作，她在神经组织中培养病毒，并以甲醛杀死病毒，制成脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗可以使猴子产生免疫力。虽然她没有进一步展开人体试验。但其它其他研究人员开始了灭活病毒免疫方法的人体试验，但成果均不显著，还出现了许多意外事件。

病毒体外培养的成功

脊髓灰质炎病毒研制的关键难题是如何制备充足的病毒用于试验研究，以及如何进行疫苗的大规模生产。1948年，哈佛大学的J.F. Enders，T.H. Weller和F.C. Robbins解决了这一难题。

John Franklin Enders (1897 –1985)的是家中的长子，他父亲是哈特福德国家银行CEO，因处理过马克吐温的财务事宜，他们家还以朋友的身份接待过这位大文豪。Enders自小在金融和文学的环境中成长，相比而言，接触的科技知识较少。然而，他有一位内科医生的叔叔经常拜访他们家，并向小Enders介绍了许多医学知识。

上学后的Enders在文学和生物学方面成绩优秀，但数学和物理方面则遇到了困难。他于耶鲁大学毕业后，并没有找到明确的事业目标，而是过了几年飞行、航海等冒险与旅游休闲相结合的生活。他先后从而过几种职业，但仍找不到目标。后来他转而研究了三年哲学，在这期间，他与几个哈佛医学生，以及细菌免疫学部的指导教师Dr.Hugh Ward合租一个房子，并与几人成为朋友。由于受到Dr.Hugh Ward的影响，Enders迅速对生物学产生了兴趣，有时，他会在晚上随Dr.Hugh Ward一起去实验室，以极大的热情观摩细菌学试验。

Dr.Hugh Ward把Enders推荐到部门主管Hans Zinsser教授门下学习微生物学。从1927至1937年，Enders在哈佛大学从事肺炎球菌的研究。1937年，当局指示多个研究机构展开对腮腺炎病毒的研究，Enders也就此转向了病毒学的研究，他的团队证实鸡胚中可以接种腮腺炎病毒。

1946年，Enders受邀来到波士顿儿童医院创建传染病学研究实验室，从此开始他与T.H. Weller以及F.C. Robbins的合作研究。他们希望采用非神经组织或非有机体（如鸡胚）等培养繁殖病毒，经过讨论，他们还加入了青霉素来防止细菌的污染。通过逐步递减的办法，每三四天更换一些培养基质，他们最终实现了腮腺炎病毒在组织上的培养。1948年，他们又成功地实现了脊髓灰质炎病毒在组织上的培养和繁殖，这为大规模制备脊髓灰质炎病毒提供了保障。1954年，三人因成功在不同组织中大规模培养脊髓灰质炎病毒而获得了诺贝尔生理学与医学奖。

Salk灭活疫苗的成功

Thomas Francis, Jr.(1900 –1969) 是第一个分离流感病毒的美国人。1941年，他受邀加入新成立的密歇根大学公共卫生学院。同年，Jonas Edward Salk (1914 –1995)来到这里，在Francis的指导下进行病毒研究的博士后工作。Salk毕业后留校工作，从事病毒，包括流感病毒等研究工作。他与Francis一起完善了一种流感疫苗并大规模用于军队。

1947年，Salk成为匹兹堡大学病毒研究实验室主任。1948年，他得到国家小儿麻痹症基金会的资助，开始了脊髓灰质炎的研究工作。他收集了125个病毒样本，并进行分类。他发现脊髓灰质炎病毒可以分为3个不同的分型，若要有效预防病毒感染，相应的疫苗要能够对3个分型都有效。

因为采用了Enders等人的组织培养方法，Salk加快了他的研究进度。他使用Morgan的甲醛灭活法，并尽可能保持病毒的完整性以激发接种后人体的免疫反应。1952年7月，Salk在43名已经从脊髓灰质炎病毒感染中恢复来的儿童身上试验疫苗。他发现接种后，儿童血清中都出现了抗体的升高。于是他开始在志愿者身上试验疫苗，包括他自己、他妻子和他的孩子。志愿者全部获得了免疫力，并且没有感染。

1953年，Salk在美国医学学会杂志发表了自己的成果，他还在一次会议上宣称“如疫苗出现问题，自己负全部责任”。为了推广疫苗，Salk没有申请相关的专利保护。他的积极宣传赢得了广泛的信任。1954年4月，一个全国性的疫苗人群试验展开了。虽然其中有一个药企生产的疫苗因为混入了未灭活的病毒株而引起了200人的感染，并有11人死亡。但组织者立即采取措施，对疫苗的生产进行了标准化，从而保证了试验的质量。

Salk的老师Francis担任了临床试验的领导者，这次大规模的临床试验预计花费超过了1700万美元，志愿者包括美国、加拿大等地的180万人。最终的结果是令人振奋的，60%-70%的受试者获得了免疫力。1955年4月12日，Francis面对广播和电视宣布试验取得成功，随之疫苗获得FDA批准，当年就有400万人接种。脊髓灰质炎患者迅速从当年的28,985人降低到1957年的5,894人。到1959年，有90多个国家采用了Salk的疫苗。

疫苗研究成功后，Salk成为了民众心目中的英雄。但他的疫苗是在其它研究者的工作上才成功的，Salk却没有提及其它人的工作，这使许多人对Salk不满。这也是Enders决心自己研发麻疹疫苗的原因之一。

Sabin口服疫苗的成功

1954年Albert Bruce Sabin (1906 –1993)在国家小儿麻痹症基金会的支持下，开始在人体试验自己的减毒活疫苗。这种活疫苗可以在肠道内大量复制，产生抗体，但不会影响神经系统。

Salk的灭活病毒疫苗上市后，Sabin认为自己的口服疫苗更有效，甚至为此引发了更多的矛盾，甚至与国家小儿麻痹症基金会闹翻。1958年，Sabin与苏联科学家合作，在苏联及东欧一些国家展开口服疫苗的临床试验并获得了成功。

1960年，美国及加拿大也开始了口服活疫苗的人群试验，但在1962年，因为各种分歧，未能批准。1982年，Salk也称口服活疫苗非常有效，可以在发展中国家推广。这时美国才批准口服活疫苗上市。

1998年10月20日，FDA推荐儿童仅使用Salk注射疫苗，不允许口服疫苗的使用。因为美国现在的脊髓灰质炎疾病多是由变异的口服活疫苗引起的。

31、麻疹病毒疫苗的历史

对于麻疹的最初科学描述见于波斯医师Rhazes (860–932)，他出版了著作《天花与麻疹》，从而将二者分开。欧洲殖民者将本病引入美洲，给当地土著居民带来了极大灾难。1529年，麻疹使古巴近三分之二的人口死亡。两年后，洪都拉斯一半人口因本病死亡。在19世纪年代，五分之一的夏威夷人，三分之一的斐济人，几乎全部的安达曼群岛居民死于麻疹。

1954年，Enders和 Peebles 在一个11岁的小男孩David Edmonston身上分离出一株麻疹病毒，并在鸡胚上接种成功。默克药业的疫苗专家Maurice Ralph Hilleman (1919 –2005)研制了疫苗的大规模生产工艺。

1960年10月，Enders等人开始了数千人的临床试验，并于1961年取得了成功。疫苗于1963年上市。辉瑞公司推出了一个灭活疫苗，而默克公司推出了减毒活疫苗。

因为病毒变异，麻疹近来又有流行的征兆。2007年，日本发现麻疹患者，当局被迫关闭了几个大学防止流行。以色列也在当年诊断出多达1000余病例。

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化疗药物氮芥的发现

早在1919年，科学界即发现了芥子气可以抑制机体的造血功能。美国宾州大学的团队通过在一战中因芥子气丧生的75名士兵进行尸检后发现，血液中的白细胞数量下降明显。于是美国科学研究与发展办公室(American office of scientific and development)开始资助耶鲁大学的一个团队进行相关的生物化学研究。

耶鲁大学的两位药理学家，古德曼和吉尔曼给有淋巴瘤的小鼠使用了氮芥（通过对芥子气的硫变换为氮而得到），证实了氮芥确实可以杀死快速增长的非正常细胞，而不会杀死正常细胞。并发现氮芥对于霍奇金淋巴瘤以及其它淋巴瘤和白血病都有治疗作用。1942年12月，氮芥还被应用于临床试验。

第二次世界大战期间，芥子气带来了“巴里灾难（意大利）”。美国海军陆战队的化学战药物顾问亚历山大中校对617名受害者进行的检查发现，芥子气破坏了人体大部分白细胞，严重的会导致死亡。亚历山大关于芥子气中毒的调查结果则为他们的发现注入了更多动力。 在接下来的癌症患者临床试验也得到了证实。

但因为战争的原因，上述研究结果直到1946年才予以发表。当两个结果结合起来后，研究团队找到了HN2这种氮芥药物（化学式为：），并把它推向了市场。氮芥后来被归结为烷化剂，这类重要的抗癌药家族的一员。它通过与DNA鸟嘌呤N7位结合，交联DNA双链，阻止其正常复制，从而中止细胞的生命周期。

直到今天，氮芥仍然是肿瘤学家进行化疗的一个强有力的武器——它被用来治疗何杰金病、白血病和脑瘤，氮芥的发现被认为是化疗的开端，氮芥打开了化疗药物之门。

注：通常所说的毒气芥子气其实是硫化物，氮芥是其氮化物。氮芥在二战中被许多国家大量储备，以期用于战争，但它并未被投放于战场。

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1988年诺贝尔医学奖获得者Gertrude Elion与6-巯基嘌呤的发现

33、6-巯基嘌呤（6-MP）的发现

Gertrude Elion (1918-1999)的祖父因癌症去世，这成为她长期不懈地从事药物研发工作的一个原因。她的父亲是一位牙科医生，一直与 Burroughs Wellcome药业公司(后来成为GSK公司的一部分)有来往，公司还曾寄一些药物样品到他的办公室。

Elion在1937年，以全班第一名毕业于Hunter大学。因为大萧条，经济尚未完全恢复，作为一位女性，她很难找到一份从事化学研究的理想工作。于是她半工半读，在一边试验室工作，一边兼任高中老师，并且申请了硕士学位（她从未获得正式的博士学位，只是获诺奖后得到了名誉博士学位）。

1944年，在她父亲的建议下，她来到Burroughs Wellcome药业公司。在那里，George Hitchings（1905-1998）雇佣了她，并给出50美元每周的工资。Hitchings的团队正在开展核苷酸的研究，Oswald Avery 刚刚发表研究成果，认为核苷酸是DNA的一部分，但当时科学界对DNA之类物质并不了解，而DNA结构的初步确立和功能的认识是1950年代的事情了。

Hitchings认为，因为细菌、癌症细胞和许多寄生虫都需要大量的核苷酸进行繁衍，那么就可以通过干扰核苷酸而影响他们的生命周期。Hitchings为自己的团队作了分工，让他们自由地研究自己的工作部分。Elion被分到嘌呤组，研究鸟嘌呤和腺嘌呤。Elion合成了上百种嘌呤相关的化合物，然后研究他们对生物及细胞的影响，并发现了许多有趣的现象，发表了一系的文章。

真正的突破是在1950年作出的，她发现一种化合物可以中止白血病细胞的形成。它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病，虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡。Hitchings对此表示了极大兴趣，认为这种化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢，影响核苷酸即DNA的正常功能，通过这种机制可以治疗肿瘤。其他科学家如Burchenal et al.(1949), Kiddeh et al.(1949), Gellhorn et al.(1950), Sugiura et al.(1950), Law et al.(1950) 等团队，也都印证了这种机制。

于是Elion开始了化学治疗肿瘤的研究，并经过对化合物的优化修饰，他们在 Sloan-Kettering Institute利用肿瘤细胞进行相应化合物的筛选，并得到了6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）。这一药物可以非常有效地抑制小鼠体内的肿瘤。1953年，Clarke等人验证了单一剂量和多个剂量的6-MP在动物上的毒性作用。于是Burchenal等人开始了临床试验。同样在1953年，美国国家肿瘤中心成立，DNA的结构被初步确定。6-MP也被快速批准上市，规格是50mg的片剂，用于治疗儿童白血病。虽然短期内可以治愈，但最终仍会出现复发症状。于是医生们开始联合使用其它药物，最终达到了80%治愈率。

1958年，英国的器官移植的开拓者Sir Roy Calne等人发现6-MP可以抑制免疫系统，对于器官移植后的免疫排斥反应有很好的治疗作用。于是Elion和Hitchings合成了一些6-MP的类似化合物给这些学者作研究，即（硝基）咪唑硫嘌呤(azathioprine ，上市后被称为 Imuran)。于是，英国的研究者在狗身上作了试验，并很快反馈来意见，称这种药物的结果“not uninteresting”，试验取得了成功。

1961年，Calne将这种药物在肾移植患者中使用，并取得了临床上的成功。多年以后，Calne创立的6-MP与激素联合治疗移植后病人，成为了世界公认的标准方案。同样也是Calne，在1978年又第一个使用环孢菌素cyclosporine抑制免疫排斥反应，并把它确立为新的标准方案。

通过进一步的研究，Elion还得到了一些研究成果，证明嘌呤类药物可以用来治疗痛风，以及一些南美的寄生虫病。

1967年，Hitchings退休，Elion接过了他的职位，从事相关药物的研究。她为自己选择了一个新的课题，治疗病毒感染。1970年代，Elion的团队开发出了阿昔洛韦（acyclovir ，商品名Zovirax），用于治疗生殖器疱疹病毒、带状疱疹病毒及埃巴二氏病毒等。

Elion于1983年退休，而之后她的团队又开发出了齐多夫定，第一个治疗HIV病毒的药物。1988年，Elion与Hitchings以及英国的Black一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。

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双胍类降糖药的发现

山羊豆类植物，如法国丁香是古代的“民间偏方”，很早就被用于治疗糖尿病。双胍类药物同时也包括多种化合物，如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等，他们最早也从类似植物药材中提取，其中包括法国丁香、芦荀等。

34、癸烷双胍

19世纪末期，人们从这些天然植物中提取了胍类化合物。维也纳大学的Karl Slotta在胍基上增加聚亚甲基链，合成了缩二胍类化合物，并发现这类化合物具有降糖作用。1926年，E. Frank在波兰布雷劳斯的Oskar Minkowski'的诊所工作，他用双胍类药物作了降糖药的临床试验。而其中Synthalin（癸烷双胍）引起了他的兴趣。1927年，加拿大蒙特利尔传出消息，癸烷双胍治疗糖尿病有效。同年，Elliott P Joslin也在美国发表结果说其有降糖效果。同年，柏林的先灵AG药业把它推向市场，治疗轻度糖尿病。但它具有较大肝脏毒性和肾脏毒性。

先灵AG药业公司的研究者于是将其聚亚甲基链稍加延长，形成了另一个化合物，被命名为癸烷双胍二号（Synthalin B）推向市场。但其肝毒性仍无法解决。结果二者先后在1930年代和1940年代退出市场。

后来微生物学家发现锥虫生长繁殖过程中会需要大量的葡萄糖，于是研究人员开始研究癸烷双胍治疗锥虫病。经过结构修饰，得到了潘他米丁这种药物，用于治疗锥虫病。目前潘他米丁也用于治疗AIDS引起的肺原虫感染。

35、苯乙双胍

1957年，在美国维生素集团工作的Ungar, Freedman 和 Seymour Shapiro发现了苯乙双胍，1958年临床试验显示苯乙双胍治疗糖尿病有效，但有一定的消化道不良反应。

苯乙双胍由Ciba-Geigy汽巴-嘉基药业作为降糖药推向市场，但因为它可以引起乳酸中毒，并且50%的病例会死亡。1970年代，FDA下属研究机构建议禁止苯乙双胍，但汽巴-嘉基公司持有异议。1977年5月，美国FDA将其撤下市场。但直到目前，中国、意大利、巴西等多个国家仍在使用。

36、二甲双胍

二甲双胍除了降糖外，还能够保护心血管。它可以降低LDL低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，并且不影响体重。二甲双胍的副作用小，较少引起低血糖，不良反应通常为消化道的不适。

1922年，Emil Werner 和James Bell首先报道了二甲双胍，他们通过合成N,N-二甲基胍得到。1923年，英国爱丁堡的一些研究者确定了山羊豆碱（从芦荀中提取分离）的结构。而山羊豆碱的结构与二甲双胍相似。

图1：山羊豆碱。



图2：二甲双胍



Georges Tanret在1927年发表了自己对于山羊豆碱降糖的动物实验结果。Müller和 Reinwein也在进行了相关的研究，他们还做了少量的临床试验。

1929年，Slotta 和Tschesche通过兔子模型研究缩二胍化合物的降糖作用，他们发现二甲双胍作用最强。但对二甲双胍以及癸烷双胍等化合物的研究，很快被胰岛素研究热潮所淹没。癸烷双胍又因毒性大而退市，而二甲双胍则被遗忘了二十年之久。

1940年代末，二甲双胍重新引起人们的重视。1950年，人们发现二甲双胍不会降低动物的血压及心率。同年，菲律宾医生Eusebio Y. Garcia相信二甲双胍具有抗感染、抗病毒、对抗疟疾以及退热和止痛作用，于是他用二甲双胍治疗流感，结果发现病人的血糖降低了，但并未引起其它的不良反应。

法国糖尿病专家Jean Sterne在医院实习时，就研究山羊豆碱的降血糖作用。后来他在巴黎Aron实验室工作，开始从事双胍类化合物降血糖的研究。1957年，法国内科医生Jean Sterne发表了二甲双胍的临床研究结果，证实有优异的降血糖效果。他为二甲双胍起名“Glucophage”，意为葡萄糖吞噬者。

1958年，它被引入英国，由Aron实验室在英国的一个叫Rona的分支机构销售。其它双胍类药物也很快进入市场，但1970年代，苯乙双胍等均因副作用而退市，二甲双胍也受到了影响。1976年，牛津大学教授Robert Turner等人领衔，开始了史上最大的糖尿病临床研究：United Kingdom Prospective Diabetes Study，从流行病学角度，对糖尿病治疗进行前瞻性研究。研究从1977年开始，直到1998年才出正式的报告，对二甲双胍的治疗作用给予充分的肯定。在此期间，多个研究团队也对二甲双胍进行了深入研究，得到了非常好的结论。

而美国直到1994年才批准二甲双胍，由百施美-施贵宝推出。二甲双胍目前还是世界上处方最多的降糖药。2010年美国就开出了4800万个二甲双胍仿制药处方。

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19、短杆菌肽和杆菌肽的发现

短杆菌肽是美籍法国科学家René Jules Dubos (1901 -1982)最先发现的，它是最早的多肽抗生素。René Jules Dubos生于法国，1927年获得罗格斯大学博士学位，然后加入了洛克菲勒基金会支持的Oswald Theodore Avery (1877 –1955，于1944年与同事发现DNA是基因和染色体的构成物质)医学研究实验室，从事微生物学的研究。Avery当时希望找到一种可以象土壤中微生物分解木头一样的物质来分解多糖，并希望这种物质会以这种机制杀死引起肺炎的微生物。1939年，Dubos在洛克菲勒研究所的生物化学家Rollin Hotchkiss 的帮助下，分离了芽孢杆菌所分泌的、可以杀死或抑制革兰氏阳性菌的短杆菌素和短杆菌肽。直到今天，短杆菌肽仍然用于临床，国内由一家匈牙利药企进口。

1942年，Dubos预言由于抗生素的应用会导致耐药菌的产生。他因对于抗生素的研究，还获得过诺贝尔奖的提名。

同时Dubos还是格言“Think globally，act locally”的作者。1972年他还担任了联合国在人类环境方面的顾问，就人类与自然环境的关系提出了一系列影响深远的观点。

杆菌肽（Bacitracin）是由枯草杆菌和地衣芽孢杆菌产生的环肽，是一种多肽抗生素。本品于1945年被John T. Goorley报道，在这之前，Goorley博士曾在Wellcome药业就职。二战中他在军队中从事医学研究，获上尉军衔。在二战结束时，Goorley博士正研究如何重建截瘫患者的脊髓神经。他从一个径骨骨折小女孩的创面组织中用肉汤培养基培养出一种杆菌，培养液中含有一种非常强的抗菌素。

Frank L. Meleney（1889-1963，曾于一战时在洛克菲勒基金会支持下到中国北京做了4年外科医生）和Balbina A. Johnson等人对这种抗菌素进行了研究。认为本品中性、溶于水、对热稳定，且安全无毒，因小女孩的名子叫Tracy，所以他们把这一抗菌素命名为Bacitracin。相关文章发表于1945年的Science杂志。

本品中文译名使用学名杆菌肽。它于1948年被FDA批准。后来的应用中发现，本品对革兰阳性菌有效，但全身使用（口服和注射）会产生较大的毒性，因此主要外用于皮肤感染或滴眼。

2010年，美国批准本品可以通过肌肉注射，用于新生儿的葡萄球肺炎及脓胸症，但必须严密监视血药浓度。目前国内只有华北制药生产。

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20、氯霉素与红霉素的发现

1949年，氯霉素上市，这是第一个用合成方法大规模生产的抗生素。因为它是一种广谱抗生素，并且与四环素一样，非常便宜易于生产，所以被广泛应用，特别是在第三世界国家。

David Gottlieb (1911–1982)是一位伊利诺斯州立大学的植物病理学教授，主要从事真菌生理学和植物抗生素的研究工作。他于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuelae）成功分离。当年，本品在波利维亚开始治疗斑疹伤寒的临床试验，22名服用本药的患者痊愈，而50名未使用本药的患者中有14人死亡。

氯霉素由于在1950年发现大量的副作用如贫血、白血病等而减少了应用范围。由于氯霉素不溶于水，它的静脉制剂是琥珀酸酯。但氯霉素琥珀酸酯需要在体内通过水解转化为氯霉素才能发挥作用。水解的过程中会有约30%的剂量不能转化而在尿液中流失，所以血清内氯霉素的浓度只有口服的70%。因而相较静脉注射，口服会是首选的。

另外国外还有一种硬脂酸氯霉素，也作为静脉注射使用，但国内未见。氯霉素油剂是由Roussel 公司于1954年首次引入，并以Tifomycine®为商标，用作治疗伤寒。但1995年，Roussel 公司停止了氯霉素油剂的生产。直至1998年，由国际药房协会再行生产，于马耳他推出，并于2004年12月在印度发售。

目前在发达国家，除外用或滴眼、滴鼻等途径外，本品已经被禁用。而不许多发展中国家由于其成本效益高，仍然继续使用。世界卫生组织建议在低收入的国家将氯霉素油剂作为脑膜炎的一线治疗，且亦被列入世界卫生组织的基本药物清单之内。

红霉素是一个大环内酯类抗生素，最早从放线菌属Saccharopolyspora erythraea的分泌物中发现，是一种碱性抗生素，最早由礼来上市。红霉素可以透过细菌细胞膜，与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，抑制细菌蛋白质合成。红霉素的抗菌谱与青霉素相似，对于呼吸道感染的治疗，它对非典型微生物如支原体和军团菌也有效。



它的结构是一个包含14个酯的大环，10个非对称中心和2个糖，是一个非常难合成的化合物。本品由诺贝尔奖获得者Robert B. Woodward和同事们合成，但在Woodward去世后公布。

1949年，礼来公司收到了前员工——菲律宾科学家Abelardo Aguilar从当地寄来的一些土壤样品。公司的研究团队在J. M. McGuire带领下，从样品中的一种Streptomyces erythreus菌株的分泌物中发现并分离了红霉素。礼来公司就此申报了专利，并于1953年取得授权，专利号为2,653,899。

1952年，本品正式上市，商品名为Ilosone，取名于土壤样品所在地——菲律宾的Iloilo。

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21、头孢菌素的发现

头孢菌素化合物最初是于1940年代，由意大利卡利亚里（撒丁岛首府）大学的医学教授Giuseppe Brotzu（1895-1976）从撒丁岛排污河中的顶头孢霉菌中提取出来。二战结束时，意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。Brotzu注意到了这一情况，当时他已经了解到了青霉素，并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质，很可能由河中的微生物产生。于是他用琼脂糖培养基培养河水，并得到了一种顶头孢霉菌。

他发现这些顶头孢分泌一种物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。这种物质不稳定，并且难以纯化。他经过多次试验，使用过滤、离心、提取（水、乙酰、丙酮等多种溶剂），最后得到了一种混合状态的物质。他把包含了有效物质的混合物用于临床试验，得到了振奋的结果，特别是对于葡萄球菌感染及伤寒有特效。

由于缺乏经费，1948年Brotzu把自己的研究结果发表在一个小杂志上。但未能引起意大利科学家的注意，因为在罗马的卫生部有一个专门研究化学微生物学的部门，还于1948年10月邀请因青霉素而获诺奖的钱恩去领导。

幸运的是，Brotzu把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医Blyth Brooke（少校军衔），希望能够引起重视。Brooke咨询了英国医学研究委员会，委员会中的一位学者推荐了钱恩的诺奖伙伴兼同事弗洛里。

1948年7月，弗洛里收到了Brooke的信。当时弗洛里和他的团队正在进行筛选新型抗生素的研究，于是他立即联系Brotzu得到了菌株，然后组织了牛津大学的Guy Newton （1919-1969）和Edward Abraham（1913-1999）等人开始研究。

经过6年的研究，他们发现了三种头孢类化合物：头孢菌素 P、N、C，其中头孢菌素C引起了他们的兴趣。1957年，Bendan Kelly和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株，可以大量产生头孢菌素C。

1959年，Guy Newton 和Edward Abraham使用霍奇金博士发明的X射线晶体学方法，对新抗生素的化学结构进行了鉴定。然后他们就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）申请了专利。

通过专利许可费，两人得到了巨额的利润，而他们也把大部分利润捐献了出来，并设立了多个基金会从事慈善工作。到20世纪结束时，牛津大学已经得到了他们3000万英镑的捐赠。头孢菌素的专利许可费用总计达到了惊人的1.5亿英磅。

牛津大学成功提炼出对β内酰胺酶稳定的头孢菌素C，但它却未有足够的效力用于临床。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。葛兰素和礼来等药企加入进来，对7-ACA的旁链作出修改，以得出可以临床使用的抗生素。

第一种的头孢噻吩（cephalothin）便是由礼来公司于1964年上市，商品名Keflin。葛兰素研发的Cephaloridine也于同年上市，虽然一度因为可以肌注、血药浓度高等原因更受欢迎，但因不宜口服等因素，逐渐让位，在今天主要作为兽药用于动物感染。

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21-24、精神类药物的发现（利血平、氯丙嗪等）

1950年代以前，人们对精神类疾病的治疗手段有限，很多人使用鸦片类物质、咖啡因、人参等提高精神兴奋；使用缬草、溴盐减轻焦虑；当时人们还使用电休克来治疗抑郁，但效果甚微。

对于抑郁症的治疗利益于神经药理学的发展，在1950年代，人们已经认识到多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等物质在脑内存在，并使用荧光光度法来测量这些物质及其代谢物，人们还使用了大鼠、小鼠等动物模型以方便这方面的研究。这些研究最终使得新的治疗药物出现在临床上。

21、碳酸锂

在1843年，碳酸锂作为一种溶解膀胱结石的药品使用。后来不少临床医生又认为它可以治疗风湿、抑郁等多种疾病。

1940年代，澳大利亚精神病医生John Cade(1912-1980)发表文章称锂盐在治疗精神病患者时，患者尿中尿素增多。他在豚鼠模型上试验，发现使用碳酸锂后，豚鼠进入嗜睡状态，由此确定碳酸锂可以治疗躁狂、双相精神障碍。

22、利血平

印度一种萝芙木属植物提取物，被广泛用于治疗精神疾病、发烧、蛇咬等，甘地还用它作用为镇静剂。1950年，瑞士药企气巴公司对此进行了开发，获得了利血平。这种药可以降血压，但同时会产生抑郁的副作用。

1950年，美国心血管专家Robert Wallace Wilkins(1906–2003)把利血平引入到了美国，用于治疗高血压。精神神经学家Nathan S. Kline, M.D. (1916–1983)在1952年，于纽约的Rockland State Hospital开展了一项精神病学研究，当时美国住院的精神病患者超过了50万人，大大超出了医院承受能力。他与同事一起对利血平这种药有了兴趣，经过2年的临床试验，医院里70%的精神分裂病人的症状大为好转，试验的成功令精神医学界振奋。1954年，本品正式被当作治疗精神分裂药推广使用。Kline去世后，Rockland State Hospital医院改名为Nathan S. Kline Institute (NKI) for Psychiatric Research以纪念他。

23、氯丙嗪

1950年，法国Rhône-Poulenc Laboratories在研究抗组胺类药物时合成了氯丙嗪。1952年，巴黎的外科医生Henri Laborit在进行一项减少手术患者因麻醉而导致休克的研究，他使用了通常对抗过敏的抗组胺药，其中就有异丙嗪。当他要求Rhône-Poulenc Laboratories合成更多的化学结构类似物后，后者送来了氯丙嗪。

Laborit惊奇地发现，当病人使用氯丙嗪后，手术就可以使用更少的麻醉剂，而病人术后也能得到更快的恢复。Laborit的一位同事把这一研究结果告诉了自己的亲戚——精神学家Pierre Deniker，后者立即对此产生了兴趣。在Laborit的建议下，Jean Delay和Pierre Deniker在巴黎圣安妮医院开展氯丙嗪治疗精神病的临床试验。试验结果极为出色，那些躁狂的病人在服药后表现与常人无异。结果当年就发表了，在医学界引起了轰动。

美国的Smith Kline（GSK前身之一）于1952年从欧洲药企Rhône-Poulenc处获得了氯丙嗪的许可，用作一种止吐剂。当公司了解到法国的试验后，他们邀请了Pierre Deniker来公司指导，从事本品的学术推广活动。推广活动在全美获得了巨大的成功。

1954年，氯丙嗪的新适应症被FDA批准了。到1964年，全世界约5000万人使用了本药，期间也使Smith Kline公司利润翻了三番。也因此，西方开始了“精神病人非住院化”运动。

24、氟哌啶醇

1958年，一家比利时公司上市了新药氟哌啶醇，公司的创始人就是Paul Janssen博士。Janssen一开始打算通过合成度冷丁结构类似物得到一种新的麻醉剂，虽然他得到了一些不错的结果，但发现新化合物已经被别人申报了专利。于是他又通过修改侧链，改变化合物结构。

其中一个编号为R1625的化合物在动物实验中，非但没有表现出止痛作用，反而有着和氯丙嗪相似的作用。于是Janssen通过进一步的研究，把它开发成了一个治疗精神病药物。

Janssen把这一药品的美国权利许可给了Searle，而Searle在做临床时，剂量有些大，出现了许多不良反应。而在欧洲则是剂量递增法治疗病人，取得了成功。

鉴于沙利度胺引起的不良反应在世界引起了震动，因此美国对本由采取了慎重的态度。过了很久才由McNeil实验室把它上市。

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镇静类药物安宁的发现
27、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）

甲丙氨酯为1950年5月，由Bernard John Ludwig, PhD, 和Frank Milan Berger, MD首先在Carter Products公司合成。这个公司的一个下属公司Wallace Laboratories购买了许可权，并参考新泽西州的Milltown，把产品命名为Miltown。本品于1955年上市，迅速成为精神领域的重磅产品，尤其受到好莱坞影星们的喜爱。

1940年代中期，Berger博士在一个英国药企的实验室工作，研究青霉素长期存放的防腐剂。他注意到甲苯丙醇对实验室的啮齿类小动物有安定作用。他发表了相关的研究论文，但本品有着一些缺陷。半衰期短，活性差，对脊髓比对脑有更大的作用。

到Wallace Laboratories公司以后，他与化学家Ludwig博士合作，合成了安宁。1955年12月，在密西西比州立医院进行的100多名患者的临床试验，取得了巨大的成功。从而原来治疗精神性疾病的水疗法，休克疗法等均被停用了。本品具有松弛与安静双重的作用，药品公司打出宣传语：“relaxes both mind and body”。

1956年，本品被发现可治疗嗜酒精患者。1957年，单在美国，本品就开出了3600万个处方，生产了10亿片药品。

今天的毒理学家分析出安定是异丙基甲丁双脲（商品名Soma）这种药物的代谢产物之一。而后者是一种肌松药，并有滥用现象。而甲丙氨酯的前药——甲丁双脲由American Home Products Corporation公司上市，异丙肌甲丁双脲也随之上市。

1960年，Carter Products公司和American Home Products Corporation公司被以垄断中度镇静药市场的名义提起诉讼。美国政府判定Carter Products公司相关专利可以供其它企业随意使用，不得收取专利许可费用。1967年，甲丙氨酯被FDA列为控制类精神药品，因为研究发现其可以引起精神和身体依赖。

2012年，欧洲药监局建议将本品撤市，并把所有包含本成分的药品撤市。

附：

相同类型的药品：苯乙哌啶酮，商品名为：Doriden， 安眠酮，商品名Sopor，在 1956年上市。 氯甲噻唑，商品名Heminevrin ，于1957年上市。氯乙基戊烯炔醇，商品名Placidyl, 1955年上市。

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28、氯氮卓等苯氮卓类药物

1930年代，波兰的Kracow大学里，瑞典化学家Leo Sternbach博士在一个名为heptoxdiazines的小组里研究hererocycles。毕业后又从事喹唑啉等染料的研究，他研究了heptoxdiazine类化合物，但发现其并没有染料的价值。

因为政局动荡，Sternbach博士来到瑞士，最后进入罗氏工作。在二战期间，罗氏公司担心受到**的**，便将部分资产和人员迁到了美国。于是Sternbach博士就这样来到位于美国Nutley（新泽西）的分公司。

1950年代，由于神经科学和精神病学的发展，许多药企关注神经精神类药物。1954年，罗氏作出了一项决定，研发镇静药。Sternbach博士也被分派到为这一战略组建的团队中。他开始希望从heptoxdiazine类化合物开始，因为他对这类杂环化合物非常熟悉，它们结构有趣，而且可以低成本大生产。这时他才发现，原来那些化合物不是heptoxdiazine，而是苯氮卓类化合物。于是他把其中一个化合物命名为Ro-50690，放到了实验室的架子上，没有进一步进行药理实验。

在随后几年中，Sternbach博士并没有取得太大的成绩，并且他受到了上司的指责。于是他下令要改变工作模式，并进行实验室的清理。在清理时，有一个研究人员把这一化合物找了出来，于是Sternbach博士抱着试试看的心态，把它送给了药理部。

没有多久，药理部反馈信息：这一化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用，比市场上的安宁、巴比妥等效果都要好！于是罗氏公司钉住Ro-50690展开了后续的研究。

氯氮卓有类似巴比妥的抗惊厥作用，但催眠作用较弱。42家医院中，包括慢性酒精中毒的众多精神和神经性疾病的患者接受了氯氮卓的治疗。患者的焦虑、紧张情绪得到了显著缓解。氯氮卓可以治疗感情混乱而不会影响到人的思维能力。帮助人们缓解上瘾情形。1959年，2000名内科医师用它治疗了2万名病人，效果显著。

1960年，本品以氯氮卓（Librium）为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市，并且销量节节攀升，迅速成为重磅炸弹品种。

附：

罗氏公司在研发氯氮卓的过程中，合成了3000个相关的化合物，但只有氯氮卓和地西泮两个获得了成功。1963年，diazepam (Valium安定)地西泮上市。

惠氏公司也在氯氮卓的基础上，开发出了奥沙西泮（oxazepam）。而睡眠障碍由硝基安定治疗，商品名Mogadon，于1965年引入。替马西泮于1969年引入。盐酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。

到了1983年，共有17种苯氮卓类药物上市，销量超过了30亿每年。而今天已经有29种同类药物上市了。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状，药物需要长期服用，甚至要数年。到1970年代，苯氮卓类药物成为临床上最常用的处方药，估计有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它们。

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抗过敏药物（第一代抗组胺药）的发现

29、美吡拉敏

20世纪头十年中，是由Henry Dale和助手从哺乳动物组织中提取出来的。这是第一种从哺乳动物组织中提取的生物活性胺。化学式是C5H9N3，分子量是111。以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组胺结合到血管平滑肌上的组胺受体导致血管扩张因而产生局部水肿。组胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳等多项生理反应。

因为生物活性测定方法的进步，维生素、激素及组织提取物的药理作用才能得到很好的测定，这对前列腺素、内生性鸦片类物质及抗组胺药物的研发是不可缺少的。

第一个抗组胺药是由意大利籍瑞士生理学家Daniel Bovet (1907-1992)发现的，他花了几年的时间研究箭毒，分离了琥珀酰胆碱，并就此发表了在化学神经递质领域具有重大影响的论文，使他获得了1957年的诺贝尔生理学与医学奖。

在小时候，Bovet就用家里储食品的罐子种蘑菇，并极其仔细地记录下生长情况。百浪多息上市后，Bovet与同事就合成了数百个相应的衍生化合物。在研究抗生素的过程中，Bovet就把注意力转向了抗过敏药物。

1929-1947年，Bovet在巴斯德研究所工作，参与了抗组胺药物的研究工作。在豚鼠肠模型上，筛选大量可以对抗组胺作用的化合物。其中一个苯氧基乙胺衍生物引起了研究者的注意，但它的毒理过***国药企 Rhône-Poulenc （后来的安万特）对化合物进行修饰，终于得到化合物芬苯扎胺，可以消除豚鼠过敏反应。本品以为Antergan商品名上市，成为第一个抗组胺药物。通过结构修饰，得到了新的化合物美吡拉敏，商品名neo-Antergan。

受到市场的鼓励，100多个抗组胺化合物迅速进入研发阶段。组胺可以引起过敏症和过敏反应，而抗组胺药可以控制过敏症状，包括干草热、季节性鼻炎等，使风疹、水肿、瘙痒、等症状得到缓解。但同时也引起嗜睡等不良反应。

30、苯海拉明

苯海拉明是1943年，由辛辛那提大学前教授Dr. George Rieveschl在研究合成东莨菪碱时发现的。1946年，它由McNeil-PPC药业（后来成为强生药业的一员）最先上市，商品名为Benadryl。它是美国第一个被批准的抗组胺药。

苯海拉明通过结合毛细血管上的H1组胺受体发挥药理作用，但它还能透过血脑屏障引起嗜睡。对苯海拉明相似物的研究导致苯吡烯胺等抗组胺药物被发现。1960年，研究发现苯海拉明可以抑制神经递质血清素的重摄取。这个发现成为研发抗抑郁药物的重大线索，并最终导致氟西汀（百忧解）的发现。

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30、脊髓灰质炎病毒疫苗的历史

脊髓灰质炎与病毒的发现

脊髓灰质炎这一疾病一直伴随着人类历史，至今没有很好的治疗方案。疾病由脊髓灰质炎病毒引起，该病毒主要侵犯人体神经元集中的脊髓灰质部分并造成永久损害，使这些神经无法继续支配相应的肌肉，出现肌肉无力、肢体弛缓性麻痹。好发于婴幼儿，故又称小儿麻痹症。

在德国学习古语言和神学的Jakob Heine（1800-1879），由于受到拥有一个矫形外科所的叔叔的影响，转向了医学，后来还接替了叔叔的工作。他在工作中接触了许多下肢瘫痪、残疾的患者，经过仔细观察，他认为这属于同一类疾病。1840年，他首先阐明了脊髓灰质炎这种疾病。瑞典小儿科医生Karl Oskar Medin (1847–1927）对本病进行了长期的研究。因此本病也被称为Heine-Medin病。

奥地利医学家Karl Landsteiner(1868–1943)在维也纳大学学习医学时就发表过饮食影响血液成分的论文，他曾在1891-1893年左右学习化学，并在慕尼黑受到诺贝尔奖获得者Hermann Emil Fischer（1902年化学奖）的指导。1900年Landsteiner发现两个人的血液接触后，可能引起凝集的现象，于是他转向免疫和抗体方面的研究。1901年，他发现凝集反应是血清造成的，经过进一步研究，他鉴别了人类的A、B、O（最初他命名为A、B、C）血液分型，由于他的发现，输血治疗成为可能。后来Landsteiner因输血方面的贡献被授予1930年诺贝尔生理学与医学奖。

自1897至1908年，Landsteiner回到维也纳大学，从事病理解剖学研究，期间他采集了3600多个解剖标本。1908 到1920 年，Landsteiner 成为Wilhelminenspital的解剖员，在这里，他与儿科医生Erwin Popper (1879− 1955)一起发现了脊髓灰质炎病毒。从而使脊髓灰质炎病毒疫苗的研制成为可能。

灭活疫苗的研制

1900年以来，该疾病爆发过几次流行，危害一次比一次厉害。1934年的洛杉矶爆发脊髓灰质炎的流行，其中接诊本病的5%的医生与11%的护士受到了感染。美国总统富兰克林·罗斯福在1921年夏天一次游泳后也染上了脊髓灰质炎病毒，最终造成了下肢瘫痪。1938年，时任总统的罗斯福建立了国家小儿麻痹症基金会，用于救治脊髓灰质炎患者，并促进疫苗的研制。

1933年，美国圣路易斯地区发生了一次蚊子传播的脑炎流行。1934年，美国医师Charles Armstrong (1886 –1967)作为NIH的工作人员，参与了对这次脑炎流行病调查。研究团队首先从猴子，而后从白鼠身上分离了引发这种脑炎的病毒。 Armstrong 描述了这一疾病，并将之命名为脉络丛脑膜炎。1939年，在研究脉络从脑膜炎时， Armstrong成功地在实验室把脊髓灰质炎病毒（一个低毒性的分型）传给猴子，而后又传给大鼠，接着是小白鼠。这一成功引发了人们对脊髓灰质炎病毒研究的热潮。

1944年，Isabel Merrick Morgan (1911–1996)在约翰霍普金斯大学的病毒学小组工作，她在神经组织中培养病毒，并以甲醛杀死病毒，制成脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗可以使猴子产生免疫力。虽然她没有进一步展开人体试验。但其它其他研究人员开始了灭活病毒免疫方法的人体试验，但成果均不显著，还出现了许多意外事件。

病毒体外培养的成功

脊髓灰质炎病毒研制的关键难题是如何制备充足的病毒用于试验研究，以及如何进行疫苗的大规模生产。1948年，哈佛大学的J.F. Enders，T.H. Weller和F.C. Robbins解决了这一难题。

John Franklin Enders (1897 –1985)的是家中的长子，他父亲是哈特福德国家银行CEO，因处理过马克吐温的财务事宜，他们家还以朋友的身份接待过这位大文豪。Enders自小在金融和文学的环境中成长，相比而言，接触的科技知识较少。然而，他有一位内科医生的叔叔经常拜访他们家，并向小Enders介绍了许多医学知识。

上学后的Enders在文学和生物学方面成绩优秀，但数学和物理方面则遇到了困难。他于耶鲁大学毕业后，并没有找到明确的事业目标，而是过了几年飞行、航海等冒险与旅游休闲相结合的生活。他先后从而过几种职业，但仍找不到目标。后来他转而研究了三年哲学，在这期间，他与几个哈佛医学生，以及细菌免疫学部的指导教师Dr.Hugh Ward合租一个房子，并与几人成为朋友。由于受到Dr.Hugh Ward的影响，Enders迅速对生物学产生了兴趣，有时，他会在晚上随Dr.Hugh Ward一起去实验室，以极大的热情观摩细菌学试验。

Dr.Hugh Ward把Enders推荐到部门主管Hans Zinsser教授门下学习微生物学。从1927至1937年，Enders在哈佛大学从事肺炎球菌的研究。1937年，当局指示多个研究机构展开对腮腺炎病毒的研究，Enders也就此转向了病毒学的研究，他的团队证实鸡胚中可以接种腮腺炎病毒。

1946年，Enders受邀来到波士顿儿童医院创建传染病学研究实验室，从此开始他与T.H. Weller以及F.C. Robbins的合作研究。他们希望采用非神经组织或非有机体（如鸡胚）等培养繁殖病毒，经过讨论，他们还加入了青霉素来防止细菌的污染。通过逐步递减的办法，每三四天更换一些培养基质，他们最终实现了腮腺炎病毒在组织上的培养。1948年，他们又成功地实现了脊髓灰质炎病毒在组织上的培养和繁殖，这为大规模制备脊髓灰质炎病毒提供了保障。1954年，三人因成功在不同组织中大规模培养脊髓灰质炎病毒而获得了诺贝尔生理学与医学奖。

Salk灭活疫苗的成功

Thomas Francis, Jr.(1900 –1969) 是第一个分离流感病毒的美国人。1941年，他受邀加入新成立的密歇根大学公共卫生学院。同年，Jonas Edward Salk (1914 –1995)来到这里，在Francis的指导下进行病毒研究的博士后工作。Salk毕业后留校工作，从事病毒，包括流感病毒等研究工作。他与Francis一起完善了一种流感疫苗并大规模用于军队。

1947年，Salk成为匹兹堡大学病毒研究实验室主任。1948年，他得到国家小儿麻痹症基金会的资助，开始了脊髓灰质炎的研究工作。他收集了125个病毒样本，并进行分类。他发现脊髓灰质炎病毒可以分为3个不同的分型，若要有效预防病毒感染，相应的疫苗要能够对3个分型都有效。

因为采用了Enders等人的组织培养方法，Salk加快了他的研究进度。他使用Morgan的甲醛灭活法，并尽可能保持病毒的完整性以激发接种后人体的免疫反应。1952年7月，Salk在43名已经从脊髓灰质炎病毒感染中恢复来的儿童身上试验疫苗。他发现接种后，儿童血清中都出现了抗体的升高。于是他开始在志愿者身上试验疫苗，包括他自己、他妻子和他的孩子。志愿者全部获得了免疫力，并且没有感染。

1953年，Salk在美国医学学会杂志发表了自己的成果，他还在一次会议上宣称“如疫苗出现问题，自己负全部责任”。为了推广疫苗，Salk没有申请相关的专利保护。他的积极宣传赢得了广泛的信任。1954年4月，一个全国性的疫苗人群试验展开了。虽然其中有一个药企生产的疫苗因为混入了未灭活的病毒株而引起了200人的感染，并有11人死亡。但组织者立即采取措施，对疫苗的生产进行了标准化，从而保证了试验的质量。

Salk的老师Francis担任了临床试验的领导者，这次大规模的临床试验预计花费超过了1700万美元，志愿者包括美国、加拿大等地的180万人。最终的结果是令人振奋的，60%-70%的受试者获得了免疫力。1955年4月12日，Francis面对广播和电视宣布试验取得成功，随之疫苗获得FDA批准，当年就有400万人接种。脊髓灰质炎患者迅速从当年的28,985人降低到1957年的5,894人。到1959年，有90多个国家采用了Salk的疫苗。

疫苗研究成功后，Salk成为了民众心目中的英雄。但他的疫苗是在其它研究者的工作上才成功的，Salk却没有提及其它人的工作，这使许多人对Salk不满。这也是Enders决心自己研发麻疹疫苗的原因之一。

Sabin口服疫苗的成功

1954年Albert Bruce Sabin (1906 –1993)在国家小儿麻痹症基金会的支持下，开始在人体试验自己的减毒活疫苗。这种活疫苗可以在肠道内大量复制，产生抗体，但不会影响神经系统。

Salk的灭活病毒疫苗上市后，Sabin认为自己的口服疫苗更有效，甚至为此引发了更多的矛盾，甚至与国家小儿麻痹症基金会闹翻。1958年，Sabin与苏联科学家合作，在苏联及东欧一些国家展开口服疫苗的临床试验并获得了成功。

1960年，美国及加拿大也开始了口服活疫苗的人群试验，但在1962年，因为各种分歧，未能批准。1982年，Salk也称口服活疫苗非常有效，可以在发展中国家推广。这时美国才批准口服活疫苗上市。

1998年10月20日，FDA推荐儿童仅使用Salk注射疫苗，不允许口服疫苗的使用。因为美国现在的脊髓灰质炎疾病多是由变异的口服活疫苗引起的。

31、麻疹病毒疫苗的历史

对于麻疹的最初科学描述见于波斯医师Rhazes (860–932)，他出版了著作《天花与麻疹》，从而将二者分开。欧洲殖民者将本病引入美洲，给当地土著居民带来了极大灾难。1529年，麻疹使古巴近三分之二的人口死亡。两年后，洪都拉斯一半人口因本病死亡。在19世纪年代，五分之一的夏威夷人，三分之一的斐济人，几乎全部的安达曼群岛居民死于麻疹。

1954年，Enders和 Peebles 在一个11岁的小男孩David Edmonston身上分离出一株麻疹病毒，并在鸡胚上接种成功。默克药业的疫苗专家Maurice Ralph Hilleman (1919 –2005)研制了疫苗的大规模生产工艺。

1960年10月，Enders等人开始了数千人的临床试验，并于1961年取得了成功。疫苗于1963年上市。辉瑞公司推出了一个灭活疫苗，而默克公司推出了减毒活疫苗。

因为病毒变异，麻疹近来又有流行的征兆。2007年，日本发现麻疹患者，当局被迫关闭了几个大学防止流行。以色列也在当年诊断出多达1000余病例。

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化疗药物氮芥的发现

早在1919年，科学界即发现了芥子气可以抑制机体的造血功能。美国宾州大学的团队通过在一战中因芥子气丧生的75名士兵进行尸检后发现，血液中的白细胞数量下降明显。于是美国科学研究与发展办公室(American office of scientific and development)开始资助耶鲁大学的一个团队进行相关的生物化学研究。

耶鲁大学的两位药理学家，古德曼和吉尔曼给有淋巴瘤的小鼠使用了氮芥（通过对芥子气的硫变换为氮而得到），证实了氮芥确实可以杀死快速增长的非正常细胞，而不会杀死正常细胞。并发现氮芥对于霍奇金淋巴瘤以及其它淋巴瘤和白血病都有治疗作用。1942年12月，氮芥还被应用于临床试验。

第二次世界大战期间，芥子气带来了“巴里灾难（意大利）”。美国海军陆战队的化学战药物顾问亚历山大中校对617名受害者进行的检查发现，芥子气破坏了人体大部分白细胞，严重的会导致死亡。亚历山大关于芥子气中毒的调查结果则为他们的发现注入了更多动力。 在接下来的癌症患者临床试验也得到了证实。

但因为战争的原因，上述研究结果直到1946年才予以发表。当两个结果结合起来后，研究团队找到了HN2这种氮芥药物（化学式为：），并把它推向了市场。氮芥后来被归结为烷化剂，这类重要的抗癌药家族的一员。它通过与DNA鸟嘌呤N7位结合，交联DNA双链，阻止其正常复制，从而中止细胞的生命周期。

直到今天，氮芥仍然是肿瘤学家进行化疗的一个强有力的武器——它被用来治疗何杰金病、白血病和脑瘤，氮芥的发现被认为是化疗的开端，氮芥打开了化疗药物之门。

注：通常所说的毒气芥子气其实是硫化物，氮芥是其氮化物。氮芥在二战中被许多国家大量储备，以期用于战争，但它并未被投放于战场。

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1988年诺贝尔医学奖获得者Gertrude Elion与6-巯基嘌呤的发现

33、6-巯基嘌呤（6-MP）的发现

Gertrude Elion (1918-1999)的祖父因癌症去世，这成为她长期不懈地从事药物研发工作的一个原因。她的父亲是一位牙科医生，一直与 Burroughs Wellcome药业公司(后来成为GSK公司的一部分)有来往，公司还曾寄一些药物样品到他的办公室。

Elion在1937年，以全班第一名毕业于Hunter大学。因为大萧条，经济尚未完全恢复，作为一位女性，她很难找到一份从事化学研究的理想工作。于是她半工半读，在一边试验室工作，一边兼任高中老师，并且申请了硕士学位（她从未获得正式的博士学位，只是获诺奖后得到了名誉博士学位）。

1944年，在她父亲的建议下，她来到Burroughs Wellcome药业公司。在那里，George Hitchings（1905-1998）雇佣了她，并给出50美元每周的工资。Hitchings的团队正在开展核苷酸的研究，Oswald Avery 刚刚发表研究成果，认为核苷酸是DNA的一部分，但当时科学界对DNA之类物质并不了解，而DNA结构的初步确立和功能的认识是1950年代的事情了。

Hitchings认为，因为细菌、癌症细胞和许多寄生虫都需要大量的核苷酸进行繁衍，那么就可以通过干扰核苷酸而影响他们的生命周期。Hitchings为自己的团队作了分工，让他们自由地研究自己的工作部分。Elion被分到嘌呤组，研究鸟嘌呤和腺嘌呤。Elion合成了上百种嘌呤相关的化合物，然后研究他们对生物及细胞的影响，并发现了许多有趣的现象，发表了一系的文章。

真正的突破是在1950年作出的，她发现一种化合物可以中止白血病细胞的形成。它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病，虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡。Hitchings对此表示了极大兴趣，认为这种化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢，影响核苷酸即DNA的正常功能，通过这种机制可以治疗肿瘤。其他科学家如Burchenal et al.(1949), Kiddeh et al.(1949), Gellhorn et al.(1950), Sugiura et al.(1950), Law et al.(1950) 等团队，也都印证了这种机制。

于是Elion开始了化学治疗肿瘤的研究，并经过对化合物的优化修饰，他们在 Sloan-Kettering Institute利用肿瘤细胞进行相应化合物的筛选，并得到了6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）。这一药物可以非常有效地抑制小鼠体内的肿瘤。1953年，Clarke等人验证了单一剂量和多个剂量的6-MP在动物上的毒性作用。于是Burchenal等人开始了临床试验。同样在1953年，美国国家肿瘤中心成立，DNA的结构被初步确定。6-MP也被快速批准上市，规格是50mg的片剂，用于治疗儿童白血病。虽然短期内可以治愈，但最终仍会出现复发症状。于是医生们开始联合使用其它药物，最终达到了80%治愈率。

1958年，英国的器官移植的开拓者Sir Roy Calne等人发现6-MP可以抑制免疫系统，对于器官移植后的免疫排斥反应有很好的治疗作用。于是Elion和Hitchings合成了一些6-MP的类似化合物给这些学者作研究，即（硝基）咪唑硫嘌呤(azathioprine ，上市后被称为 Imuran)。于是，英国的研究者在狗身上作了试验，并很快反馈来意见，称这种药物的结果“not uninteresting”，试验取得了成功。

1961年，Calne将这种药物在肾移植患者中使用，并取得了临床上的成功。多年以后，Calne创立的6-MP与激素联合治疗移植后病人，成为了世界公认的标准方案。同样也是Calne，在1978年又第一个使用环孢菌素cyclosporine抑制免疫排斥反应，并把它确立为新的标准方案。

通过进一步的研究，Elion还得到了一些研究成果，证明嘌呤类药物可以用来治疗痛风，以及一些南美的寄生虫病。

1967年，Hitchings退休，Elion接过了他的职位，从事相关药物的研究。她为自己选择了一个新的课题，治疗病毒感染。1970年代，Elion的团队开发出了阿昔洛韦（acyclovir ，商品名Zovirax），用于治疗生殖器疱疹病毒、带状疱疹病毒及埃巴二氏病毒等。

Elion于1983年退休，而之后她的团队又开发出了齐多夫定，第一个治疗HIV病毒的药物。1988年，Elion与Hitchings以及英国的Black一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。