新药发现史话

囊萤映雪

新药发现史话


一、近代科学应用以前

这一阶段的新药发明特征是：偶然发现、天然药物、简单加工。

据考证，我国最早的药学著作是公元前3000年左右神农氏编的《本草》，其中数种药物至今仍在应用。当时的新药发现方式就是“尽可能小心”的人体试验，即所谓的“神农尝百草”。遇到有效的是幸运，而无效的是倒霉，至于有毒的就是灾难。

就是用这种方法，公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底（西方重视**，希大夫当时专门为此编著了医生需要遵守的《希波克拉底宣言》）已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典，后来通过分析才知道其中含有阿司匹林（乙酰水杨酸）这种镇痛药成分。

在近代科学出现之间，人们对药物的寻找、加工和应用，始终处在一个天然经验的、简单技术水平上的认识和应用阶段，其中大部分药物来自植物和它们的简单提取物。虽然当时的药物对许多疾病难以有效治疗，但先人们针对天然动植物药效性研究对于植物学和动物学的发展还是有一定帮助的。

二、近代科学应用于新药开发到现代新药发明体系出现之间

这一阶段的新药发明特征是：以疫苗、生物激素为代表的生物药造就了医学史上的一段辉煌；有机合成药物开始从化学、染料工业中独立出来。

1、天花疫苗

天花是一种病毒传播引发的恶性传染病，因婴幼儿免疫力低下，成为感染的主要对象。而感染者如果存活，则产生了保存终生的抗体，极少会再患此病。古代预防天花的一种方法就是中国很早就有记载的种痘法。

这种方法一般认为从明朝开始应用。具体方法是：用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，使儿童因吸入病毒产生免疫抗体，这种方法后来传到西方。18世纪英国已经开始使用免疫方法预防天花，即注射含天花病毒的物质。但因为它没有科学的操作程序，也没有严格的人体试验，所以有些病例因接种病毒过多导致死亡。另外，中国的种痘与种种神话相关联，并且一些方面秘而不传，所以本方法没有大规模推行。明末清初，幼年的玄烨就因为曾经得过天花而被立为皇帝，即康熙。后来19世纪末的同治帝，也被宣称死于天花。

近代医学最成功的是疫苗接种方法的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

但最初的疫苗接种方法并未涉及到病毒培养等方面。但效果不好，并导致接种者个别死亡。

英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。英国乡村医生爱德华·琴纳从中受到启发，推断这些牛痘使得人体对天花病毒产生了抵抗力。

1796年5月14日，琴纳为一名８岁小男孩詹姆斯·菲利普斯（自己管家的儿子）接种了牛痘，牛痘来自一个附近的挤奶工的手上。琴纳首先把挤奶工手上牛痘的脓液涂在一个木版上，然后划开小男孩的两个手臂皮肤，接种了脓液。随后小男孩出现发烧和躁动，但没有严重病况出现。等小男孩恢复正常后，琴纳又为这个男孩按通常接种方法接种了天花病毒，但小男孩没有出现任何症状；琴纳重复了一次后，认为小男孩已经对天花产生了抵抗力。

约翰·柯立芝医生，琴纳的同岁朋友兼同班同学，还曾与琴纳同时受教于著名的外科医师约翰·享特医生。他在1796年12月1日，给琴纳写了封信，询问了相关研究情况，并开始着手按琴纳的方法进行试验。虽然部分医生和民众接受了这一免疫接种方法，但社会普遍对此抱反对态度。甚至还有人认为接种牛痘长大后会变成牛。

不得已，琴纳在1800年自费发表了自己的研究结果，其中有包含那个8岁小男孩的23个病例。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。到了1840年，英国政府开始免费使用琴纳的方法为民众实施牛痘接种免疫。

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2、狂犬病疫苗

19世纪，细菌被发现，针对细菌引起的传染病的免疫预防也得到了研究。路易斯·巴斯德从1850年代开始研究微生物，并发明了适当巴斯德消毒法（中国已经在1117年使用这种方法来解决酒类保存问题），先后解决了酒类、牛奶的细菌污染问题。他从1865年开始研究鸡霍乱疫苗，但总不能成功。1880年夏天，在巴斯德出去度假期间，他交待自己的助手Chamberland用做一次病菌接种，但Chamberland却径自度了一个月的假，等他回到实验室后才用放置了一个月的鸡霍乱菌接种鸡，结果与往常的结果相反，这次不但没有引起鸡的死亡，所有的鸡都恢复了正常。在他认为是自己实验操作失误时，巴斯德却细心地要求他再重复一次。随后，巴斯德做了相关的组合实验，证实放置一段时间的鸡霍乱病菌毒性降低，并可以作为一种很好的免疫剂。随后，巴斯德又发明了炭疽减毒疫苗。这为他发明狂犬病疫苗奠定了实践和理论基础。

1884年，一个狂犬病男孩被送进巴斯德研究所，当时他已经开始间歇性抽搐，人们对此没有有效的治疗办法，男孩最终窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射100多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的兔子在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。

巴思德从病兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成疫苗。他认为这应该可以在人体上试验了，这个时候，约瑟夫的出现了。

1885年7月， 9岁男孩约瑟夫·迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。

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3、胰岛素

1889年，德国医学家胡思·梅林和俄国医学家奥斯加·明科夫斯基，为了研究人体胰腺的消化功能，将一只狗的胰腺切除掉。其间，实验管理员发现，实验场上一滩狗尿布满了苍蝇，而旁边的一滩狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两滩尿的成分一定不同。经过成分分析，得知是那条被切去胰腺的狗患了糖尿病。这说明糖尿病与胰腺之间有某种关系。

1901年，有学者得到了胰岛与糖尿病之间的确切关系。但要从胰岛中分离出分泌物并不容易，因为胰腺分泌的胰液中的许多酶会破坏胰岛素。

1920年10月30日，加拿大一个小镇上的医生班亭，参加完世界大战后，看到梅林和明科夫斯基的论文后，想要把胰岛的分泌物提取出来。他想到母校——多伦多大学，那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是，便先后两次找他的老师麦克里奥德教授，请求使用那里的实验室。

1921年，麦克里奥德教授碍于情面，答应将实验室借他使用一个暑期，并为他提供了10条狗和两个学生助手。因为班亭只需要一个助手，所以贝斯特通过掷硬币幸运地留下来。

班亭分析了同行失败的原因后，设计了实验方案。为了停止胰腺外分泌部分泌酶类的工作，他把胰腺里的胰管结扎掉，然后再提取胰岛的分泌物。时间一天天过去了，可实验并没有取得进展。班亭重新审查了实验设计方案和操作方法，发现了失败的原因：胰腺里的胰管结扎不紧，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，从而影响了提取工作。

1921年7月27日，班亭重新又做了一次实验。他们结扎了几支狗的胰管，待七周后，这些狗的胰腺都萎缩了，并且失去了消化器官的功能，然而胰岛在外观上仍是完好的。他们从这些胰腺中分离出一种液体，给因切除胰腺而患糖尿病的狗。此提取物很快制止了糖尿病的症状。

麦克里奥德教授度假回来后，根本不相信实验成果。他认为这种世界难题的解开绝不会是那么容易的。当班亭重新为麦克里奥德教授做了一次演示性的实验后，教授信服了，并表示要帮助班亭将实验进一步开展下去。他还为班廷提取的这个物质起名insulin（胰岛素）。随后，擅长生物化学的J.B.科利普也参加改进提取、纯化岛素的工作，他们终于提得较纯的岛素，并将其名称改为胰岛素。1922年利用胰岛素进行第一例临床试验，获得成功。这样，班亭成功地提取胰岛分泌物的实验得到医学界承认。在胰岛素的产业化过程中，礼来公司参与进来，大大提高了胰岛素的产量和质量。

1923年班廷和麦克劳德获得医学和生理学诺贝尔奖，这是加拿大人首次获得诺贝尔奖。当时，班廷准备放弃诺贝尔奖，因为奖金给了麦克劳德一份，而没给贝斯特，他认为贝斯特应该承受他劳动应得的一份。经过劝说，当时32岁的班廷接受了奖金，当他接受了奖金以后，分给贝斯特一半。到目前为止，班廷仍是最年轻的诺贝尔奖获得者（按获奖年龄计）。

其它争议：第一个分离胰岛素的是罗马尼亚生理学教授Nicolae Paulescu, 他在1916年分离成功，但工作被一战打乱。他于1921年发表了相关文章。

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4、白喉抗毒素与606

19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，到20世纪交接时，科学工作者发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。

在与巴斯德齐名的柯赫的实验室里，贝林与柴里北三郎分别发现了白喉杆菌（可引起急性呼吸道疾病，白喉）免疫动物后，动物血清中有一种抗菌物质（即抗体）,于是柯赫让两人合作。他们共同发了一篇文章，贝林又单独发表一篇文章，阐明了他们发现的“抗毒素”，开创了免疫学的新时期。同样在柯赫实验室从事研究工作的埃利希也从化学研究转向免疫学研究，并以植物毒素免疫动物，得到了动物血清中的“抗毒素”。

鉴于白喉流行，一家制药企业与贝林签订合同，开发这类新药。但贝林的工艺方法无法达到工业生产的要求，于是他邀请埃利希来帮忙。埃利希凭借自己在植物毒素免疫，以及化学方面的高超技能，通过把白喉菌反复注射到马的体内，得到了马免疫血清，然后埃利希开发出一种定量白喉抗毒素的方法，从而将其开发为一种注射制剂。制药企业随后把这一制剂作为治疗白喉的新药推向市场，这种新药在随后的一次白喉流行中获得极大成功。贝林因这方面的研究而获得了第一届诺贝尔医学奖（1901年），并依靠与制药企业的合同变得富有。但遗憾的是，与贝林一起获得首届诺贝尔奖提名的埃利希却没有得到相应的回报。另一方面，贝林还同柯赫在这一研究的专利权上产生纷争，结果离开了柯赫实验室。

埃利希在研究免疫的工作中得到启发，他认为抗原、抗体之间的关系，如同染料化合物的“侧链”，化合物侧链不同，就表现出不同的颜色。而相应的抗原则会引起生物产生相应的抗体，这就是所谓的“侧链”理论。在这那个时期是一种很有见地的推测，但引起了同辈科学家的争议，他们认为埃利希过多地借用了有机化学的概念。但埃利希尔在后来的梅毒药物研究中，吸纳了自己的“侧链”理论。因为免疫学方面的成绩，埃利希尔于1908年获得诺贝尔奖。

20世纪之前，梅毒没有有效的药物治疗。大哲学家卢梭就曾在《忏悔录》中描述自己在一次性行为后，因深信自己感染梅毒而陷入为期三周的极度恐惧状态。梅毒的起源有两种假说，一种是哥伦布从新大陆带回来的，另一种是本来就存在于欧洲，只是一直没有引起人们注意。首次有记录的梅毒的传播被发现是在1494、1495年的意大利那不勒斯，因为法国入侵士兵引起，也称“法国病”。在传入中国以后，被称为“花柳病”。许多历史人物，包括蒋介石都被怀疑患过梅毒。

埃利希组织了一个包括学生海特在内的团队，通过筛选先导化合物的形式寻找治疗梅毒的药物。埃利希尔让工业化学家们合成多种有机砷的化合物，把它们按结构分成类别，然后通过筛选先导化合物，并不断优化，接近自己的目标。这是历史上首次以团队的形式，运用类别筛选先导化合物的方法来发现新药。

埃利希的助手秦佐八郎是位非常细心、专注的实验专家，1906年他在重复埃利希实验室以前实验时，发现一种有机砷化合物可以选择性的杀死梅毒螺旋杆菌。这种化合物被命名为“606”，即砷凡钠明。606并非是第六百零六次试验，而是第六类化合物的第六个。在此药物出现之间，梅毒的治疗主要是汞化物，不但效果不显著，副作用也非常大。当606被开发出来后，很快被Hoechst AG（后来成为安万特的前身，即赛诺菲安万特的一部分）公司推向市场。虽然本品副作用也不小，但它治疗梅毒非常有效。

埃利希还根据自己的化学结构理论，合成了一个有类似活性的易溶的同族化合物，使得它可以肌肉注射。在青霉素出现之间，这两种砷化物就成为治疗梅毒的最主要药物。

其它：贝林与埃利希虽然把友谊维持到终生，但两人也存在一些不快，他们的关系也影印到了制药业。跨国生物制品药企CSL Behring的前身即为贝林创立。另外，Behring Diagnostics公司是从Hoechst AG（跨国药企赛诺菲安万特的一部分）分离出的一个公司，承续了贝林的名子。

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5、非那西丁与扑热息痛（对乙酰氨基酚）

在古老的中世纪时期，仅有的退热药物是一种存在于柳树树皮中的物质（一类叫作水杨酸的物质，后来导致了阿司匹林的发现）和一种存在于金鸡纳树树皮里的物质。金鸡纳树皮也是用来制造抗疟疾药物奎宁的主要原料，奎宁本身也有退热的功效。

随着金鸡纳树日益减少，人们开始寻找其替代品。美国化学家Harmon Northrop Morse（1848 –1920）最知名的成就是他对渗透压的研究，但他却是合成对乙酰氨基酚的第一人。1877年，他把对-硝基酚和冰醋酸在锡催化下反应合成了对乙酰氨基酚。

苯胺衍生物非那西丁是我们以前常用的APC（aspirin-phenacetin-caffeine）的成分，小时还有这样一句话，“感冒发烧，APC一包”。1887年，非那西丁作为一种去热镇痛剂用于临床。与非那西丁同时用于临床的还有乙酰苯胺（即退热冰）。

临床药理学家约瑟夫冯梅灵将对乙酰氨基酚与非那西丁的临床效果作了比较，他于1893年发布一份报告，对乙酰氨基酚有产生高铁血红蛋白血症的倾向。于是非那西丁就迅速热卖，而对乙酰氨基酚则慢慢被遗忘。当时多家药企生产非那西丁，其中就包括拜尔公司。随后有几位德国科学家研究，退热冰其实会在人体内代谢为对乙酰氨基酚，但未能引起人们的注意。特别是阿司匹林的热卖，使得医药学界在解热镇痛领域的研究放缓。

几十年后，人们注意到阿司匹林的消化道副作用，如引起胃溃疡、胃肠出血等, 有不少专家呼吁控制阿司匹林的使用。美国宾州大学毕业的消化医学专家James Roth博士就在全美巡回演讲，警告阿司匹林的副作用。再加上药物发现技术的增多，医药工业的发展，医药学界重新开始对解热镇痛类药物的研究有了兴趣。

1946年美国止痛与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款给纽约市卫生局（New York City Department of Health）研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie）和朱利叶斯·阿克塞尔罗德（Julius Axelrod）被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）这一副作用。1948年伯纳德和阿克塞尔罗德发现对乙酰氨基酚的解热镇痛作用，而非那西丁与退热冰能够在人体内代谢为乙酰氨基酚。他们于1951年的一次学术会议上发表了研究结果。

美国一家制药企业，McNeil 制药公司对此产生了兴趣，并在实验中确证了相关的研究结果。于是他们聘请了James Roth博士作为公司顾问，开始这一药物的研发。1953年，McNeil 制药公司把仲丁比妥钠与对乙酰氨基酚的复方酏剂（sodium butabarbital and acetaminophen）推向市场；1955年春天，该公司又把对乙酰氨基酚的酏剂以商品名Tylenol推向市场。Tylenol随即在美国取得了成功，成为最为畅销的解热镇痛药。1959年，强生公司（Johnson & Johnson）收购了这家公司

1983年，美国FDA因为非那西的致癌性与肾脏损害而禁止其在上市上的流通。

但对乙酰氨基酚至今仍是世界销售药之一。

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6、硝酸甘油

法国化学家Théophile-Jules Pelouze（1807-1867年）是一个工业化学工作者的儿子，曾在多个大学执教。有一段时期，他在意大利都灵大学从事火药棉的研究工作。虽然其本人并无名垂青史的科学贡献，但在他的指导和启发下，他的两个学生在炸药方面作出了创造性贡献。其中一个学生Ascanio Sobrero苏布雷罗（1812-1888年）于1947年发明了硝酸甘油，但由于这种物质极不稳定、易于爆炸，苏布雷罗把他的发明隐藏了一年左右才公开，后来又在给朋友的信中极力警告硝酸甘油的危险性。Pelouze的另一个学生Alfred Nobel，即大名鼎鼎的诺贝尔，在1860年代进行了长期的实验，利用硝酸甘油研制出了稳定的炸药。

有学者发现在封闭实验室处理硝酸甘油及类似物时，会导致突发性剧烈头痛，这表明硝酸甘油具有某种形式的舒张血管作用。并且医生托马斯顿（Thomas Brunton）发现亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛。医生威廉默雷尔（William Murrell）尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致。他于1878年开始小规模用硝酸甘油治疗心绞痛，并很快的广泛使用，不过为了避免人们对于火药的恐惧，药物的名称改为glyceryl trinitrate，而不是原来的Nitroglycerin。他于1879年在《柳叶刀》杂志发表了他的临床研究结果。

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7、阿托品

公元前4世纪的泰奥弗拉斯（Theophrastus）记述了曼陀罗可以治疗伤口、痛风、失眠，当时人们还迷信地认为它是个有魔力“爱情药水”，而其中就有阿托品的成分。从埃及的一种植物天仙子（henbane）提取物中也含有阿托品。让凯撒、安东尼（原凯撒部将，凯撒遇刺后与屋大维、莱彼特斯并称“执政三巨头”，一度是最有希望成为古罗马统治者的人）拜倒的埃极艳后克里奥佩拉，就用它来滴眼，使她的眼睛更诱人。

公元1世纪的迪斯科瑞德斯（Dioscorides）发现曼陀罗的葡萄酒有麻醉作用，可用于治疗疼痛或失眠，及手术前处理或烧灼。这些含有阿托品的提取物再结合使用鸦片用来治疗疾病的方法风行整个古代西方医学世界，直到近代才被乙醚，氯仿，和其他现代麻醉剂取代。

德国化学家Friedlieb Ferdinand Runge (1795–1867)首先研究了阿托品散瞳的效应。1831年，药剂师Mein成功从植物中得到阿托品纯结晶。而首次合成阿托品是1901年由德国化学家理查德·威斯塔特RichardWillstätter（因研究植物色素于1915年获得诺贝尔奖）完成的。他首先合成托品酮，然后再合成阿托品硫酸盐。但他的合成工艺收率较低，合成托品酮工艺步骤以环庚酮作为起始原料，尽管路线中每一步的产率均较高，但由於步骤较多，使总产率大大降低，只有0.75％。

第一次世界大战中，制药业无法满足托品酮的需求。1917年，英国化学家罗伯特·鲁宾逊（因研究植物染料和生物碱于1947年获得诺贝尔奖）发明了简单的托品酮合成法。该法是有机合成中的经典路线之一，仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用曼尼希反应，仅通过三步反应（一锅反应）就合成了托品酮，而且产率达到17％。

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8、苯巴比妥

1864年12月6日，德国化学家拜耳（Adolf von Baeyer, 1905 年诺贝尔奖化学家得主）利用动物的尿素与丙二酸二乙酯（苹果酸衍生酯）合成了巴比妥酸（Barbituric acid）。关于这个名称的来历，有好几个版本。但当时拜耳并未发现它有什么价值，于是放在了一边。

直到1903年，拜尔公司的化学家菲舍尔（Emil Fischer,1902年诺贝尔生理学与医学奖获得者，拜耳的学生）和上文提到的德国医学家胡思·梅林（Joseph von Mering，切除狗的胰岛后，得到了高血糖的狗，这导致后来胰岛素的发现）发现了二乙基巴比妥可以非常有效地使狗进入睡眠状态。于是拜尔公司很快把它开发为一种新药，用于治疗失眠。它于1904年上市，商品名为Veronal。它是以乙醇钠为催化剂，通过冷凝的二乙基丙二酸乙酯与尿素反应而成。

到1904年，菲舍尔等人又相继合成了几个化学结构相关的药物，其中包括苯巴比妥。1912年，拜尔把苯巴比妥作为镇静催眠药推向市场。它一直应用到20世纪60年代，才被后来上市的苯二氮类药物取代。

1857年，英国医生查尔斯·洛克在一次学术会议上指出溴化钾的抗惊厥现象，但他困于当时的医学认识，认为溴化钾可以平静性兴奋，所以可以治疗癫痫。在苯巴比妥的抑制癫痫作用被发现前，溴化钾是当时控制癫痫发作的唯一用药，人们用于治疗癫痫与镇静的溴化钾的量达到惊人的水平。虽然溴化钾有严重的有严重的副作用，但每个病人每天都要吃几克溴化钾，一个专科医院的用量每年可达几吨。

苯巴比妥推向市场后，一位年轻的医生Alfred Hauptmann发现，癫痫病人服用本药后，癫痫发作次数明显减少了，它的效果远比溴化钾要好。但他也同时发现，病人一旦断药，癫痫发作会比以前更频繁。在随后的应用过程中，医务工作者又发现，苯巴比妥还可以治疗新生儿黄疸。不过，这种用法于1950年代光疗法发现后中止。

附：

1940年12月，温斯洛普化学公司（Winthrop Chemical）在生产磺胺噻唑片时，使用了并行的苯巴比妥生产设备，结果使得磺胺噻唑片混有苯巴比妥，每片的苯巴比妥剂量就达到引起成人嗜睡剂量的两倍。这一药物上市后导致数百人死亡，所引发的公众的强烈反应也加快了《良好生产规范》（GMP）的实施。

吧唧吧唧

这个，长见识了啊，楼主辛苦了

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9、阿司匹林

早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底(编撰了《希波克拉底誓言》作为从医者的道德规范)已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。

1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（Felit Hoffmann）又进行了合成，德国拜尔公司的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到公司的药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林首先在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，然后偷偷地交给同事，召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好，但德里瑟仍认为该产品没有价值。

在拜尔公司研究负责人卡尔·兑斯伯格的干预下，公司才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。

德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨酸没有专利，因此他们得不到专利费。而德里瑟和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。

1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在**统治的黑暗时期，对犹太人的**已经愈演愈烈，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上。

二战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个争议，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。

拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。非那西丁、阿司匹林等药物的成功，奠定了拜尔在世界制药业的地位，使之最终成为现在世界屈指可数的大制药公司。

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10、百浪多息与磺胺类药物

1909年，维也纳大学一个叫Paul Gelmo的化学系学生合成了对氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide），他申报了专利并把研究结果写入了他的博士论文，但Gelmo只是把它作为一种染料中间体来研究。

德国拜尔的两位化学家Josef Klarer和Fritz Mietzsch合成了2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺（Sulfonamidochrysoidine）。由于拜尔隶属于德国IG Farben公司（与当时美国钢铁公司、美孚石油公司齐名），所以1932年，Farben公司申报了本品的专利。

1932年，拜尔的病理学和细菌学研究所研究主任多马克( Gerhard Johannes Paul Domagk， 1895 –1964年)，以保罗埃利希发现洒尔沸散的原理为基础，对染料化合物进行筛选，希望发现具有杀死细菌的化合物，即潜在的抗生素。

他和同事通过筛选几千种染料化合物后，发现2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺对感染链球菌的小白鼠疗效极佳。接着，多马克又研究了2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小，使用相当安全。

正在这时，多马克的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，病情危急，无药可救。无可奈何之下，多马克以自己的女儿作人体实验对象，用自己新发现的这种抗细菌药物挽救了爱女的生命。随后，经过几年的临床试验研究，该药物以“百浪多息（Prontosil）”为名推向市场。在缺乏抗生素的当时，它最初几年的表现相当神奇，还挽救了美国总统富兰克林一个儿子的生命。这样，百浪多息作为为人类征服链球菌引起的各类感染性疾病的第一个抗生素迅速普及到全世界，使得现代医学进入化学药物医疗的新时代。1939年，多马克被授予诺贝尔生理学与医学奖，不过因为受到**阻挠，直到二战结束后他才接受该奖。

一方面，拜尔公司对这个药物的市场前景充满了希望；另一方面，百浪多息的神奇，吸引了数百支科学家队伍参与到磺胺类药物的研究当中，不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫妇（Jacques and Thérèse Tréfouël）及其同事丹尼﹒博瓦特（Daniel Bovet，1907 –1992年，1956年诺贝尔生理学与医学奖获得者）等人揭开了百浪多息的作用原理，即百浪多息在体内能分解出磺胺基因—对氨基苯磺酰胺。

磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸收而又不起养料作用，细菌就不得不死去，并且这种物质是无色的。更为重要的是，这种化合物的专利早已经过了保护期。

于是大家为了避开专利，纷纷开发相关的衍生化合物。众多第二代的磺胺类药物迅速被开发出来并推向市场。而随后青霉素这种比磺胺药物更有效、有更小副作用的药物被开发出来后，磺胺类药物的市场就小了。

1943年，新开发出来的磺胺吡啶治愈了英国战时首相丘吉尔的疾病，但因为磺胺类药物由德国科学家最先发现，所以英国报纸把这一功劳给了英国的发现：青霉素。但百浪多息这种药物仍保留到了1960年代才撤市。

争议：有人认为德国拜尔包括多马克等人，当时已经知道了对氨基苯磺酰胺的抗菌作用，但因为其专利已经被申报而转向合成新的、能够申报专利的百浪多息。不过，丹尼﹒博瓦特却对此持不同看法，他于1988年发表文章，称如果没有自己与巴斯德研究所同事们的研究，多马克等人是不了解对氨基苯磺酰胺的抗菌作用的。

另附：

1937年，美国制药商 SE麦森吉尔公司（S. E. Massengill Company），在制造磺胺制剂使用二甘醇作为溶剂，二甘醇的毒性已经为当时知道，但药剂师Harold Watkins并不知情。公司也未做任何动物实验。这种称为“磺胺酏剂”的药物于当年9月份推向市场。导致了100人左右的死亡。由于无法可循，该公司仅受到了很小的处罚，但Harold Watkins因内疚而自杀。

鉴于公众的强烈反应，美国于1938年通过了《食品、药品与化妆品法》，FDA也开始着手制订《GMP》规范。

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11、青霉素

1909年，Laschtschenko首次描述了鸡蛋清中的溶菌酶，其它科学家还发现在人的唾液里也有这种物质。但它的作用直到1922年才为弗莱明(Alexander Fleming 1881 –1955年)发现。

英国细菌学家弗莱明有着坎坷的少年时代，他于20岁时才在做医生的兄长鼓励下学习医学。后来，虽然他取得了外科医师及独立开办诊所的资格，但在他参加的来福枪会朋友的说服下，转而从事细菌、免疫学工作，并在短时间内赢得了声誉。除了免疫接种、梅毒治疗方面的成绩，弗莱明还在一战中积极参加前线的求助工作，改正了以往伤口感染的处理方法。1922年，弗莱明用一个重感冒病人的鼻黏液处理一个细菌培养基，结果发现溶菌酶的抗细菌作用。

1928年8月，弗莱明计划与家人一起外出度假，他在出发前把所有葡萄球菌培养基放到了实验室的一个架子上。当弗莱明于9月3日回到实验室后，他注意到被污染的一个培养基上污染了真菌，并且真菌周边的葡萄球菌被杀灭了。他立即兴奋地把这一结果展示给同事Merlin Price看，后者提醒他：“这和你发现溶菌酶抗菌类似。”

于是弗莱明在一个干净的培养基上接种上这种真菌，随后他发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素（penicillin）。并且，即使这种物质被稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。

1929年 2月13日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。但在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。因为当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著。

20世纪30年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里、厄思斯特·钱恩组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能，再次发现了真菌的抗菌作用，于是决定重点研究抗菌物质，美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。

到了1939年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。

1940年 8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳叶刀》杂志上。弗莱明看到了钱恩和弗洛里的报告，立刻动身赶到牛津会见这两个人。并把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。但他们的工作在很多国家，得不到帮助所以很难开展，只得到美国寻求研究资助。

1941年12月美国军方宣布把青霉素列为优先制造的军需品。随后人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。又在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。利用这个菌种，科学家们培养出一种产量更高的霉菌突变种。当时为了大规模培养真菌，还发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用巨大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。

有11家美国药厂参与了青霉素的开发工作，其中就包括默克公司。由于这项工作对拯救士兵的生命如此重要，所以它由战时生产部直接领导。这些措施对于青霉素生产率的提高是极为明显的，1943年的青霉素价格还是20美元一剂，到了1946年，其价格已经跌至0.55美元一剂。二次大战后，美国成为了世界制药工业的领导，到1940年代末，美国生产世界几乎一半的药品，在药品国际贸易中占1/3强。

附：

南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（1911－1998）于1940年赴美留学。1944年1月，他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，经印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了中国。1944年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱既明合作，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名——青霉素。

1951 年10 月，上海药物所在国内首先合成了青霉素G 钾盐结晶，并指导华东制药公司成功生产出青霉素。

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12、奎宁类药物

西班牙传教士发现美洲土著人使用一种树皮作为药材治疗热病，于是把它带回了欧洲。因这种新药治好了伯爵夫人Chinchón的病，于是就被命名为Cinchona，中文译名金鸡纳。金鸡纳中的有效物质就是奎宁。

西方人使用印地安人的方法，先把金鸡纳树皮干燥，然后研成粉末，溶入酒中饮用。1850年后，这种预防疟疾的方法在西方开始流行。有了金鸡纳，欧洲探险家和劫掠者才能安全地深入非洲大陆。

奎宁于1820年被法国研究者Pierre Joseph Pelletier 和Joseph Bienaimé Caventou成功分离。但它的合成太难了，所以使用的绝大多数奎宁都是提取的。随着原料树木过度砍伐，金鸡纳树越来越少，而防疟又是如此重要，秘鲁等金鸡纳树的产地开始限制出口，并严禁树种、树苗外运。荷兰人通过**树种，在爪哇等殖民地种植了大量金鸡纳树，最终占到世界奎宁供应的97%份额。

1906年，修建巴拿运河的26000名工人中，有21000人因感染疟疾而住院。而主管部门引进奎宁控制疟疾后的1912，在近50000名工人中，住院者减少到5600人。二战中，德国占领了荷兰，日本也占领了东南亚，结果盟军得不到奎宁供应，在非洲和南太平洋作战的士兵大量感染疟疾，上万人因此丧生。

氯喹是1934年由德国拜尔公司科学家Hans Andersag与同事发现的，由于认为它对人体毒性太大，就没有进一步研究。二战期间，美国政府支持的科研团队发现了它对抗疟疾有效，并且使用安全。它于二战结束后的1946-1947年开始被用于临床。

附：因合成奎宁而开启的染料时代

1853年，15岁的威廉·珀金（Perkin）进入了伦敦皇家化学院（今天的伦敦帝国大学的一部分），在那里他受教于德国有机化学家August Wilhelm von Hofmann。Hofmann对奎宁的合成很感兴趣，他还发表了一些相关的预测文章，但没有取得进展。1856年复活节假期里，Hofmann回到了德国度假。而珀金自己在实验室里做一些合成奎宁的试验。结果他发现用乙醇提取苯胺时，会得到一种深紫色物质。

喜欢绘画的珀金对此很感兴趣，他找了几个朋友，瞒着Hofmann偷偷在自己的花园的小屋里做进一步实验。经过研究，他们发现这种新物质可以做为一种很好的染料，他们送出的几个染料样本也得到染料工厂的积极回应。

当时英国正在工业**，纺织业的发展首当其冲，可是几乎所有的衣物染料都是从天然植物中提取的，不但容易脱色，而且非常昂贵。尤其是紫色染料非常稀缺，这也是紫色成为贵族衣服颜色的一个原因。于是18岁的珀金与朋友们抓住商机，申请了专利，开启了染料工业的新时代。

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13、除虫剂

约翰逊·扎彻尔(1814 – 1888年)是奥地利制药工业家。他在慕尼黑完成了学业，并经常去第比利斯旅行。在那里，他发现当地居民把一种除虫菊属植物的花朵做成粉末，作为除虫剂，经过考察后，他于1842年开始进行这一用品的贸易活动。1855年，他与儿子在维也纳成立了企业，他们把除虫菊属植物的花朵和叶子晒干，用乙醚提取出有效成分，再加入五倍体积的精馏酒，就生产出除虫粉喷剂，商品名Zacherlin。世界各地还有其它的除虫剂，但当时所有除虫剂的效果均有限，没能产生世界知名的品牌。

奥地利科学家Othmer Zeidler曾在德国斯特拉斯堡大学攻读博士，他的导师就是阿道夫·凡·拜耳（Adolf von Baeyer）。在这里，他于1874年用水合氯醛（chloralhydrate）和氯苯（chlorobenzene）合成了DDT（dichlorodiphenyltrichloroethane，二氯二苯二氯乙烷）。这是一种无色的亲脂性晶体粉末，极难溶于水，易溶于有机溶剂。

但DDT的医学作用直到1939年，才被瑞士的科学家保罗·穆勒（1899 –1965年）发现。1943年，意大利那不勒斯有斑疹伤寒的流行征兆，于是整个城市都被喷洒了DDT，结果成功地清除了疾病传播媒介虱子，从而预防了一次疾病流行。DDT还在希腊和锡兰用于杀蚊而预防疟疾流行。DDT的效果如此显著，它被当时许多大城市大规模用于控制虱、蚊等节肢动物传播的疾病。世卫组织WHO预测，大约2500万人因DDT获救。1945年以后，人们开始在农田里大量喷洒DDT。由于发现DDT的杀虫作用，穆勒于1948年被授予诺贝尔生理学与医学奖。

附：1950年代，DDT以惊人的数量应用于人类生活、农业的各个环节。造成了巨大的环境污染，严重影响人类的健康。1962年，瑞秋·卡森（Rachel Carson）出版了著名的《寂静的春天（Silent Spring）》，引发了社会对于DDT污染环境的担心。环保科研人员经过调查，认定DDT对环境和人体有毒性作用。于是自1970年，西方国家以挪威、瑞典为首，开始禁用DDT。但一些发展中国家从成本-效益的角度，仍然使用这一除虫剂，并且南非也取消了使用DDT的禁令，把它用于预防疟疾。

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14、四环素类抗生素

四环素类抗生素，是由金色链霉菌、龟裂链霉菌菌株产生的二氢化萘取代化合物家族。第一个四环素类药物是于1945-1848年左右，由康乃尔大学Lederle实验室的植物生理学家Benjamin Duggar博士从一种名为金色链霉菌的土壤寄生菌分离获得，这一工作得到了发现三磷酸腺苷（ATP）的印度生化学家Yellapragada Subbarao的支持。

1950年，芬利和他的同事报道皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素。1950年，哈佛大学的诺贝尔奖获得者Robert B. Woodward确定了土霉素的化学结构，并申报了发酵法生产的专利。以Lloyd H. Conover为首的一个辉瑞公司7人团队，与Woodward合作两年，成功地研究出它的化学合成工艺，应用于工业大生产。在今天，四环素的生产方法仍采用半合成，首先通过发酵得到前体，然后通过合成得到终产物。

当时有多家美国制药企业把目光投向新生的四环素，争先申报专利，开发新产品。他们之间的争议引起了著名的四环素专利诉讼，在这一过程中，为了保证自身的利益，各个公司先后达成谅解。因为专利申报优先权存在缺陷，辉瑞与American Cyanamid（购买了Heyden Chemicals正在申报的的四环素专利）达成协议，许可后者生产这一药品。随后，为了避免在官司中被法院判定专利无效，两家公司又允许百施美公司参与进来。

美国联邦贸易委员会发现了这一交叉许可，认为这是一垄断行为，随之对上述三家企业及其总裁提出了诉讼，但没有成功。政府甚至针对相关专利的审查员进行受贿罪调查，以使专利无效，但最终没有影响到相关的专利有效性。本次诉讼在1982年以政府的失败而告终。

1967年，FDA批准了辉瑞公司的多西环素。2005年，FDA又批准了辉瑞公司的新一代四环素：Tygacil®，替加环素。辉瑞公司通过四环素类药品，大大提升了自身实力。

附：四环素牙

在1956年，有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用，而在我国直至70年代中期才引起重视。因为儿童免疫力低，易感染，所以四环素类抗生素的广泛使用导致大量儿童出现四环素牙。主要表现为牙齿变黄，严重的引起牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹陷）或牙齿畸形。

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15、可的松等皮质类固醇激素

《新药发现史话》系列文章为原创，禁止转载。如引用文中观点请注明。欢迎大家交流、批评！ —— 彭雷

梅奥医学中心的风湿病学家Philip Hench一生致力于风湿性关节炎的治疗，他在1930年左右就细心地发现得黄疸或怀孕的病人，其风湿病情就会减轻。于是他就猜测关节炎不大可能是感染引起的疾病，而可能与内分泌有关，相应的治疗药物也应当是人体自身分泌的物质。同在梅奥医学中心的化学家Edward Kendall也正在研究激素，他曾提纯了甲状腺素。

Tadeusz Reichstein (1897 –1996年，与同事合作，第一次合成了维生素C)是波兰裔瑞典科学家，他与Edward Calvin Kendall 和Philip Showalter Hench一起，因研究肾皮质激素并导致可的松的分离。Edward Kendall参考了他的研究结果，并在Hench的要求下制备了几种肾上腺分泌物，不过由于纯度不高而无法体现出疗效。

最后，默克公司参与进来，默克公司的资深化学家Lewis Sarett通过36步全合成反应，打通了可的松的合成工艺。在1948-1949年左右，Hench得到了纯度较高的可的松并进行临床试验，临床效果非常喜人。

由于发现用激素来治疗风湿性关节炎的方法，整个科学界为之震动。1950年，三人一起获得了诺贝尔医学奖。其颁奖速度可与胰岛素相媲美。

虽然可的松的副作用太大，而无法在临床推广，但用激素治疗免疫性疾病的疗法却从此广泛应用，氢化可的松等相关衍生物也迅速被推向市场。

1949年9月，Glidden公司的科学家玻西·拉万·于连宣布他以胆汁酸为原料，大大提高了可的松的产率。1953年，辉瑞和Syntex公司从Glidden公司获得了孕酮专利（由于连）的许可。因为辉瑞已经开发出从微生物发酵制得的11β-氧化物，把孕酮通过一步反应转化为11β-氢化可的松的技术，而Syntex则可以把这一工艺放大。

Syntex公司的Russell Marker以墨西哥野生山药为原料，通过四步反应，将薯蓣皂甙元转换成黄体酮（孕酮），这种反应后来被命名为Marker分解反应。这对于所有的甾体激素，包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。

1952年，Upjohn公司的 D.H. Peterson 和H.C. Murray 使用Rhizopus 霉菌，把孕酮氧化为一个更易于转变为可的松的化合物。

随着新技术的应用，类固醇激素的成本从80美元/克降低到1955年的0.31美元/克。因为高额利润，默克等公司也加入这一行列。跨国公司通过相互协议，把价格稳定在5美元/克左右。

附：于连与毒扁豆碱、可的松

玻西·拉万·于连Percy Lavon Julian (1899 –1975年)是一位非裔美籍科学家。他第一个合成了天然化合物毒扁豆碱（又名依色林eserine）用于治疗青光眼，还可作为解毒剂。他还在激素药物的大规模生产方面作出了贡献，为可的松及衍生物，以及避孕药的工业化生产奠定了基础。

他出生于阿拉巴马州，父亲是一个铁路邮递员，母亲是教师。他的祖父则是一个奴隶，并曾因学习文化而被砍掉三个手指。他的家庭付出了许多努力，以使他能够进入接受黑人学生的DePauw大学接受高等教育。

于连是在备受歧视的环境中完成大学的。因为皮肤颜色，他无法继续在他喜爱的化学专业取得博士学位。幸而他在1929年得到洛克菲勒基金会的支持，前往维也纳大学，师从Ernst Späth学习，并取得了博士学位。

1932年左右，于连回到美国。但他被指控与多名妇女有染，甚至包含私生活信息的信件也被公开，于是他被迫从Howard大学辞职，但没多久他在以前老师的帮助下成为DePauw大学的讲师。

1935年，他与Pikl一起，完成了毒扁豆碱的全合成。这种药被用来做解毒剂，并作为滴眼剂治疗青光眼。他还提取了豆甾醇，期望作为合成激素的前体物质。1934年，德国科学家验证豆甾醇的确可以通过有机化学反应转变为孕酮。

因为是黑人，他无法被提升为教授，杜邦公司也因肤色拒绝录用他。他通过一次偶然机会，来到Glidden公司，主持了从大豆中提取蛋白的工艺开发。他还把大豆蛋白的水解物加入到水中，再利用一个充气阀门，制造出大量的泡沫，从而制成了消防用的泡沫灭火器。它对汽油、机油等引发的火灾非常有效，成为了海军非常喜爱的灭火工具。

1940年左右，他又利用这种泡沫技术，分离了植物中的甾醇化合物，并以此为基础合成人体性激素。当时的性激素产品主要由提取获得，非常珍贵和稀缺，因为他的工作，化学合成得到的公斤级的性激素成品推向市场，使产品价格大大降低。

于连后来离开了Glidden公司，自己开办一家企业，生产激素药物中间体。虽然他取得了一些成功，还把激素中间体的得率提高了四倍，但终归不是辉瑞与Syntex公司的对手。1961年，他把公司分拆，以总额230万美元的价格出售给Smith Kline（即GSK的前身之一），以及Upjohn。

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16、药理学**：吹响药物黄金时代的号角

公元1世纪前后的《神农本草经》是我国最早的一部药物学著作，记载300多种药物，其中就包括大黄导泻、麻黄止喘等药理学记载。公元 77年前后，希腊医生 Dioscorides编著“De Materia Medica”（药物学）一书，记载了约600种生药，此书直至 15世纪在药物学及植物学上仍占重要地位。许多药草名称仍沿用至今。但此后，无论是东方还是西方，药理学都进展不大。

随着西方世界的兴起，其医学和药学水平也随之提高。意大利生理学家Fontana(1720-1805)对千余种药物进行了毒性测试，认为天然药物都有活性成份，且选择性作用于某个部位。而Rudolf Buchheim（1820-1879）于 1847在德国建立了第一个药理学实验室，写出了第一本药理教科书。早期药理学主要研究药物和毒物对动物的影响，以探索的方式发现药物可应用于人体的原理和基础。主要研究领域是天然物质，特别是植物提取物。

至于以人体为研究对象，研究药物在体内的代谢途径、效应机制的现代药理学，则是在二战中后期开始发展，并逐渐完善起来的。

James A. Shannon，前美国NIH院长。他于纽约大学（NYU）医学毕业后，留校研究肾脏功能，并开创了全新的肾生理学科。1943年， James A. Shannon担任起Goldwater纪念医院的研究主管（隶属NYU），并在药理学家E.K.Mashall的介绍下，接受了美国政府的研究课题，从事抗疟疾药物的研究。

这一研究计划在1942年年中作为军事紧急计划推出，实施单位包括几十家大学、科研院所、企业和军事单位。他们共对15000种药品作了筛选研究，除了在鸡、鸭、鼠上试验外，还把监狱犯人、梅毒患者拿来做人体试验。而Goldwater纪念医院是人体试验的地点之一，Shannon领导的第三医疗部发挥了重要作用，并促进了现代药理学的出现。

如前文所述，由于当时日本对美国宣战并出兵占领了奎宁的主要产地——位于东南亚的荷属东印度群岛，美国急需新的抗疟疾药物。但以替代奎宁为目的开发的新药阿的平的治疗效果远不如奎宁，使美军战斗力大降，造成了大量不必要的非战斗减员。

阿的平（Quinacrine，商品名为Mepacrine 或Atebrine）首先由德国拜尔的科学家于1931年合成开发，并推向市场，人们希望它可以成为奎宁的替代品。随后美国也仿制了这一药品。但阿的平可引起黄疸等多种副作用，疗效也很差。

当时E.K.Mashall已经开发出了一种通过测定病人血液药物浓度的方法精确衡量病人服药剂量。而在此之前，药物服用剂量判定主要基于疗效和不良反应的大小。Shannon等人接手抗疟疾药研究计划后，把其中一个方向定为提高阿的平的疗效。而检测阿的平的血药浓度成为一种研究途径。伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie）和Sidney Udenfriend被指派来从事这一研究。

两人首先通过阿的平的极性与代谢物不同的方法，而成功使用不同溶剂从血液中分离出阿的平，然后进行荧光光度法进行精确测量其浓度。使用这种方法，他们发现服用阿的平的狗的肌肉纤维中药物浓度是血浆中的200倍，而肝中浓度更高，达到1000倍。由于血液中药物浓度低，所以难以杀死血液中的疟原虫。虽然增加服用剂量会增加血药浓度，但带来的副反应却更加剧烈。于是他们通过试验，确定了新的给药方法：在首日给予大剂量，使血药浓度达到要求，然后持续给予小剂量维持这一浓度。在1943年春天时，他们制订了新的剂量表并予以推广。随着新的疗法推广，美军对抗疟疾的抵抗力大大增加了。

除了阿的平新疗法，香农团队还参与了前文所说氯奎的研究，这一化合物当时的编号为SN7168，它比阿的平疗效更好，副反应更少，但等它推向市场时，二战已经结束了。

在二战期间抗疟疾药物研究计划中，Goldwater纪念医院名声大显，做出了许多贡献，也为香农在战后获得了大量荣誉。而布罗迪等人也在这一过程中开创了药理学的新时代，那就是通过检测病人的血液中药物及其代谢产物的浓度来研究药物。这使得新药发现进入一个全新的时代。布罗迪等人对他们的工作方法做了总结，并写成一篇45页的论文发表，从而使新的药理方法在全世界传播开来。

1905年合成的普鲁卡因开始被用于治疗过敏和心律不齐。布罗迪在研究了普鲁卡因在人体内的代谢物后，与施贵宝公司合作，合成了大量衍生物并进行筛选，最终得到抗心律不齐的普鲁卡因酰胺，这种血药浓度相对稳定的药品。

布罗迪的技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德（Julius Axelrod）（1970年诺贝尔医学与生理学奖获得者）在加入Goldwater纪念医院后，很快学会了布罗迪的一整套技术方法。当他研究止痛药“乙酰苯胺”的副反应时，布罗迪告诉他：“人体对药物产生作用。”后者认为人体把这一药品代谢后，其代谢物产生了副反应，这一代谢物很可能就是苯胺。两人的研究证实了这一点，同时也发现了它的镇痛有效成分：对乙酰氨基酚。（详见前文）除了对乙酰氨基酚外，布罗迪他们又研究了多种药物，如安替比林、非那西丁、双香豆素、美沙酮等等。

新的药理研究方法，大大加速了50年代的药物研发进展，医药工业在多个学科的支持下，以不可阻挡之势进入了为期20年左右的黄金时代。

两人的工作取得了大量的成就，当时只有硕士学位阿克塞尔罗德曾经这样赞美布罗迪：“……能真正鼓励人，他让每一个实验都显得惊天动地……和他谈话会让你觉得自己的思路很伟大，自己正在搞伟大的科学。”而布罗迪的名言就是：“噢，让我们来试一下。”

科学家需要自由思考，他们用自己的知识结构建造了一个属于自己的思考世界。大多数时候，这个思考世界只能由他们本人来开发、改造。如果助手能够把自己的思路准确地进行实验验证，他们会觉得生活在天堂。但当助手自己选择一些方案并尝试，甚至在独立完成一些成果时，科学家的思维世界就受到了干扰。同样的事情发生在了布罗迪和阿克塞尔罗德之间。当后者完成肝微粒体酶的发现后，前者把自己的名子放在了文章的第一作者位置，并在其它场合宣扬自己在其中的功劳。两人最终因为肝微粒体酶系统的发现权属争议而分道扬镳。

随后，阿克塞尔罗德先进入华盛顿大学，取得了博士学位。好笑的是，在本应是他最拿手的药物代谢课上，他的考试成绩还不如很多学生。例如有一道关于安替比林代谢的多项选择题，这是他详细研究过的药物，但他竟然做错了。毕业后，他就前往香农担任院长的NIH（1955-1967），在神经药理学领域取得了更大成就。

老师与学生的竞争，在科学界里是永远也无法回避的话题。随着学生的声誉增长，师生的关系也趋于缓和。1970年，布罗迪也出席了为阿克塞尔罗德举办的诺贝尔奖庆功宴，后者对前者的到来表示衷心感谢。两人毕竟谱写了一曲和谐的科学佳话。

但另一对师生就没有这么幸运地达成和解，他们因链霉素发现的权属闹上法庭。老师尽力抹杀学生的功劳，而学生也对老师作出各种反击，两人最终都未能原谅对方。他们就是下文要说的1952年诺贝尔奖获得者Selman Waksman与他的学生Albert Schatz。

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17、链霉素

Selman Waksman塞尔曼·威克斯曼（1888-1973）是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学上本科时与其同事研究了灰色链霉菌。

人们注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死的现象，这就成为研究抗结核药物的一个方向。1932年，在罗格斯大学生物化学和微生物学系任教的威克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个课题，他的结论是即便是土壤中的结核杆菌也保留着致病性。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，威克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质。

1940年，威克斯曼和同事伍德鲁夫（H. B. Woodruff）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素。它的毒性很强，直接作用于基因。通过综合研究后，FDA于1964年批准默克、Sharpe和Dohme三家药企，共同把它作为一种抗肿瘤的化疗药物推出，这是第一种具有抗肿瘤效用的抗生素。

威克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1942年，威克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，威克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法。

1942年5月，Albert Schatz萨兹在罗格斯大学土壤学毕业后，来到威克斯曼的实验室，希望取得一个博士学位。在初到的6个月内，萨兹参与了延胡索酸及放线菌素、开放青霉素、链丝菌素的研究工作，虽然没有重要的进展，但他学会了一整套的实验技能。

1942年11月，由于二战愈演愈烈，萨兹被征召入伍，作为空军医学部的细菌医师，在佛罗里达州的一个医院工作。使用磺胺药、短杆菌肽类抗生素及新出现的青霉素治疗细菌感染。在此期间他利用习得的技能，在当地土壤及环境中分离细菌培养，还把两份样本寄给了威克斯曼。1943年6月，萨兹因背部受伤而退出军队医院工作。

他重新来到威克斯曼的实验室工作，并接受了抗结核药物的研究工作。正在这时，梅奥医院的William Feldman 要求与威克斯曼合作，开展抗结核药物的研究。而威克斯曼就把这一任务交给了萨兹。

萨兹称自己通过培养两种不同样品中的灰色链霉菌，这种菌与威克斯曼1915年接触过的菌是不相同的，并且从这两种菌里，分离到了对结核杆菌有特效的物质——链霉素。这正是两人日后所争议的焦点所在。

萨兹所用的样品H-37结核杆菌是梅奥医院的William Feldman分离的，Feldman本人也在研究过程中被感染了结核病，所以他警告威克斯曼等人，要格外小心。正是面临着这种危险，，萨兹通过几个月的努力工作，终于发现了链霉素。他本人还亲自制作了第一份临床样品，并治好了Feldman的结核病。

Feldman与时为胸科医生的同事H. Corwin Hinshaw，在梅奥医学中心进行链霉素抗肿瘤实验，他们首先在豚鼠上检验，55天后豚鼠的结核被治愈，随后他们又在患者中进行了临床试验，最终证实了链霉素对结核的有效性。 Hinshaw与威克斯曼同时获得诺贝尔奖提名，但失之交臂。

根据威克斯曼和默克公司在1939年签署的协议，默克公司将拥有链霉素的全部专利。威克斯曼担心默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的协议。默克公司慷慨地同意了，在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。1946年，萨兹博士毕业，在离开罗格斯大学之前，萨兹在威克斯曼的要求下，也将链霉素的专利权益无偿转交给罗格斯大学。

链霉素的抗结核临床试验由MRC结核病研究中心主持，于1946-1947年展开。该试验是随机、双盲并设有安慰剂对照，这也是第一个被认可的随机临床试验。临床结果表明链霉素对结核杆菌有效，本药随即进入临床。包括默克、施贵宝公司在内的多家药企同时生产。此时在施贵宝公司工作的香农（前NIH院长）主持了链霉素的生产工作。

罗格斯大学从药企处得到大笔专利收入，其中20%给了威克斯曼。当萨兹获悉这一消息后，向法庭起诉罗格斯大学和威克斯曼，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，萨兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入（每年大约1.5万美元），威克斯曼获得10%的专利收入，另有7%由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。威克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。

威克斯曼的另一位研究生Hubert Lecehevalier，分离得到新霉素，两人联合署名的文章发表于1949年的Science杂志，本品目前仍在临床广泛应用。关于Hubert Lecehevalier，目前可以查到他写的几篇文章。

1952年，威克斯曼因链霉素获得诺贝尔医学奖，他与萨兹的关系更加恶化。而萨兹状告导师与母校的行为也不容于美国学术界，他只得前往国外教学。两人之间终生也未产生宽容和谅解。

应当说，威克斯曼实验室的设备、资源和技术为萨兹提供了发现链霉素的基础，而萨兹的执著性格与忘我工作是发现链霉素的关键因素。争论的焦点在于链霉素是从萨兹培养的菌株中提取的还是从实验室原有菌株（威克斯曼曾研究过，但并未发现抗结核杆菌效应）中提取的。无论是哪种，萨兹的工作都是不可磨灭的。按照胰岛素发现者班廷的观点，萨兹是应当分享这一荣誉的。

但从传统上来说，以前的发明、发现工作量较小，并通常由获奖者一人完成，即便有助手帮助，获奖者也做了大量工作。完全不像今天的基因组计划一样，涉及到全世界的科学家参与。所以诺贝尔奖授予威克斯曼一人，也符合科学界这一保守的传统。

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18、异烟肼等抗结核药

链霉素推向市场仅几个月的时间，具有抗药性的结核杆菌就被发现了。1940年代末期，英国MRC研究所发现链霉素与另一种抗结核药物——对氨基水杨酸联用的话，不但比二者单独使用更有效，且能够更好地防止病菌产生抗药性。

1944年，瑞典药学家雷曼（Jörgen Lehmann）合成了对氨基水杨酸，这是第二个对结核分枝杆菌有效的抗生素。本品为对氨基苯甲酸(PABA)的同类物，通过对氨基水杨酸钠对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。对氨基水杨酸口服用药的临床试验显示效果优异，甚至比链霉素更好。Jacobus医药公司于1951年将其以Paser商品名推向美国市场。

布拉格的查尔斯大学（当时属德国）化学系的研究生梅耶尔（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士论文的时候，用乙基异烟酸和联氨合成了异烟肼。当时作为最早的几个抗抑郁药物之一推向市场，但因为较强的肝脏毒性而被迫退市。

Walsh McDermott在1934年获得哥伦比亚医学博士毕业后来到纽约医院做住院医师，主要治疗梅毒病人，他通过临床试验证实青霉素比砷化物治疗梅毒更有效。但他在工作的第二年被诊断患上了结核病，从而接受间断的治疗，也因此与结核结上不解之缘。他后来成为《结核病》杂志主编，他的研究团队在动物药理学研究中发现异烟肼对小鼠的结核很有效，并且联合治疗比单一用药更有效。得益于自己的研究，McDermott本人的结核病也在联合疗法的治疗下大为好转。

美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时注意到异烟肼。于是，三个公司在申报专利上产生了纠纷，都难以取得垄断地位。

异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。通过4-甲基吡啶合成异烟酸，再进下合成异烟肼，大大降低了成本。



但异烟肼不是作为单独用药，而是以联合用药（与链霉素合用）的方式上市的。临床医生又发现链霉素、对氨基水杨酸和异烟肼三种药物结合使用疗效大大提高，使结核病患者大部分得到治愈。

1957年，意大利Lepetit 药业公司米兰研究所得到了一份来自法国维埃拉松树林的土壤样品， Piero Sensi和Maria Teresa Timbal在样品中发现了一种新的细菌，而这种新细菌可以产生一类新的抗菌活性分子。他们给这类分子起名利福霉素，并通过不断优化得到了利福平。这种药物具有较好的脂溶性，作用于DNA依赖的RNA多聚酶，并对结核杆菌有很好的疗效。增加了人们治疗结核的药物选择。