新药发现史话

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双胍类降糖药的发现

山羊豆类植物，如法国丁香是古代的“民间偏方”，很早就被用于治疗糖尿病。双胍类药物同时也包括多种化合物，如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等，他们最早也从类似植物药材中提取，其中包括法国丁香、芦荀等。

34、癸烷双胍

19世纪末期，人们从这些天然植物中提取了胍类化合物。维也纳大学的Karl Slotta在胍基上增加聚亚甲基链，合成了缩二胍类化合物，并发现这类化合物具有降糖作用。1926年，E. Frank在波兰布雷劳斯的Oskar Minkowski'的诊所工作，他用双胍类药物作了降糖药的临床试验。而其中Synthalin（癸烷双胍）引起了他的兴趣。1927年，加拿大蒙特利尔传出消息，癸烷双胍治疗糖尿病有效。同年，Elliott P Joslin也在美国发表结果说其有降糖效果。同年，柏林的先灵AG药业把它推向市场，治疗轻度糖尿病。但它具有较大肝脏毒性和肾脏毒性。

先灵AG药业公司的研究者于是将其聚亚甲基链稍加延长，形成了另一个化合物，被命名为癸烷双胍二号（Synthalin B）推向市场。但其肝毒性仍无法解决。结果二者先后在1930年代和1940年代退出市场。

后来微生物学家发现锥虫生长繁殖过程中会需要大量的葡萄糖，于是研究人员开始研究癸烷双胍治疗锥虫病。经过结构修饰，得到了潘他米丁这种药物，用于治疗锥虫病。目前潘他米丁也用于治疗AIDS引起的肺原虫感染。

35、苯乙双胍

1957年，在美国维生素集团工作的Ungar, Freedman 和 Seymour Shapiro发现了苯乙双胍，1958年临床试验显示苯乙双胍治疗糖尿病有效，但有一定的消化道不良反应。

苯乙双胍由Ciba-Geigy汽巴-嘉基药业作为降糖药推向市场，但因为它可以引起乳酸中毒，并且50%的病例会死亡。1970年代，FDA下属研究机构建议禁止苯乙双胍，但汽巴-嘉基公司持有异议。1977年5月，美国FDA将其撤下市场。但直到目前，中国、意大利、巴西等多个国家仍在使用。

36、二甲双胍

二甲双胍除了降糖外，还能够保护心血管。它可以降低LDL低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，并且不影响体重。二甲双胍的副作用小，较少引起低血糖，不良反应通常为消化道的不适。

1922年，Emil Werner 和James Bell首先报道了二甲双胍，他们通过合成N,N-二甲基胍得到。1923年，英国爱丁堡的一些研究者确定了山羊豆碱（从芦荀中提取分离）的结构。而山羊豆碱的结构与二甲双胍相似。

图1：山羊豆碱。



图2：二甲双胍



Georges Tanret在1927年发表了自己对于山羊豆碱降糖的动物实验结果。Müller和 Reinwein也在进行了相关的研究，他们还做了少量的临床试验。

1929年，Slotta 和Tschesche通过兔子模型研究缩二胍化合物的降糖作用，他们发现二甲双胍作用最强。但对二甲双胍以及癸烷双胍等化合物的研究，很快被胰岛素研究热潮所淹没。癸烷双胍又因毒性大而退市，而二甲双胍则被遗忘了二十年之久。

1940年代末，二甲双胍重新引起人们的重视。1950年，人们发现二甲双胍不会降低动物的血压及心率。同年，菲律宾医生Eusebio Y. Garcia相信二甲双胍具有抗感染、抗病毒、对抗疟疾以及退热和止痛作用，于是他用二甲双胍治疗流感，结果发现病人的血糖降低了，但并未引起其它的不良反应。

法国糖尿病专家Jean Sterne在医院实习时，就研究山羊豆碱的降血糖作用。后来他在巴黎Aron实验室工作，开始从事双胍类化合物降血糖的研究。1957年，法国内科医生Jean Sterne发表了二甲双胍的临床研究结果，证实有优异的降血糖效果。他为二甲双胍起名“Glucophage”，意为葡萄糖吞噬者。

1958年，它被引入英国，由Aron实验室在英国的一个叫Rona的分支机构销售。其它双胍类药物也很快进入市场，但1970年代，苯乙双胍等均因副作用而退市，二甲双胍也受到了影响。1976年，牛津大学教授Robert Turner等人领衔，开始了史上最大的糖尿病临床研究：United Kingdom Prospective Diabetes Study，从流行病学角度，对糖尿病治疗进行前瞻性研究。研究从1977年开始，直到1998年才出正式的报告，对二甲双胍的治疗作用给予充分的肯定。在此期间，多个研究团队也对二甲双胍进行了深入研究，得到了非常好的结论。

而美国直到1994年才批准二甲双胍，由百施美-施贵宝推出。二甲双胍目前还是世界上处方最多的降糖药。2010年美国就开出了4800万个二甲双胍仿制药处方。

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37、维生素B1

在19世纪，化学家和生理学家研究了食物的组成和人体、动物的营养需求，发现我们的包含蛋白质、脂肪、淀粉和糖，在他们氧化时提供能量。并且骨骼中包括高密度的氧化钙和磷酸盐。另外，人体还有另外一些必须矿物盐，而食物的多样化可以有效地摄入这些物质。

从现在来看，当时的发现不断地提示我们需要一些营养物质，所以远航的水手在10-20个周的食用固体食物后，一般会发生坏血病，表现为体弱、关节痛、牙齿松动和皮肤上现血斑，并且会突然死亡。但如果船员们能够及时达到岸上，食用新鲜水果和绿色色拉的话，就会很快康复。

而另一种疾病，脚气病则与限制性饮食有关。脚气病首先表现在脚和腿的感觉失去，然后各种各样的躯干水肿、呼吸困难，最后引起心脏衰竭。它通常与大米饮食关联，最早描述在中国和日本的医学著作里，欧洲只在他们的亚洲殖民地才能发现这种疾病。

1803年，Thomas Christie，一个内科医生服役于驻扎在斯里兰卡的英国军队，写道：治疗脚气病需要多样化的营养，虽然给予酸性水果可以治疗坏血病，但却不能治疗脚气病，它应当是与另外一种复杂化合物有关的。这一预见性诊断直到100年后才得以证实。因为随后巴斯德的学说取得巨大成就，人们以为每种疾病都与微生物有关。虽然这期间有人意识到吃粗米不得脚气病，但科学界和医学界人士均认为这是一种特定致病菌引起的疾病。这种认识最终为艾克曼等人的研究所改变。

克里斯蒂安·艾克曼（Christian Eijkman）出生于荷兰奈凯尔可，是当地学校校长家的第七个孩子。在奖学金的支持下，他学习军医。他于1883年毕业，被安排到当时的荷属东印度群岛服役。但在爪哇岛时，他染上了疟疾，于1885年被迫回到欧洲。回到欧洲后，他先到E. Forster在阿姆斯特丹的实验室工作。又跑去柏林找著名的微生物学家科赫（Robert Koch）学习微生物学。在柏林，艾克曼在科赫的实验室遇到了由荷兰政府派去的佩克尔哈林（A. C. Pekelharing）和温克勒（C. Winkler），两人即将去荷属东印度群岛研究脚气病（方法是寻找到致脚气病的细菌）。

于是，1886年，艾克曼随两人再次踏上了爪哇岛。他们在一家医院建立了一个专业的实验室，展开了忙碌的工作。脚气病患者起初往往腿部不适，最后可能心脏衰竭直至死亡。脚气病在亚洲地区多见，荷兰本地从未听闻，士兵们都是到印尼以后才患病的。佩克尔哈林希望通过使用科赫法则来找到致病菌，从而对症下药攻克这个病症。经过八个月的工作，他觉得自己已经验证患者血液中有种细菌；分离培养出了这种细菌；把培养物注射给兔子和狗，也观察到了类似脚气病的症状。于是，佩克尔哈林和温克勒带着成果回国，艾克曼在他们的建议下，开始主持实验室工作。同时，艾克曼还成为当地一所医学院校的校长，于是他从军队编制中脱身，全力展开科研工作。

但是，艾克曼并未重复出他们的结果，为了进一步开展实验，他把实验动物换成物美价廉的鸡。但一开始，不管是否接受注射，小鸡都不会患病，而过了一段时间，所有小鸡都出现一种叫做多发性神经炎的状况，这和人类的脚气病很相似。艾克曼为实验动物模型的成功感到兴奋，但他尝试多种办法，仍无法找到合适的治疗手段。而一段时间后，所有的小鸡都好转了。

艾克曼与助手细细筛查每一个因素，终于发现，鸡饲料的变化与患病时间是一致的。鸡吃了医院的剩饭后，开始患病，改为原有饲料后，全部好转。于是他推断，当地大米含有一种引起脚气病的毒素，而大米壳（糙米有银皮，而精米没有）中含有对抗这种毒素的物质。艾克曼甚至发现了这种水溶性“抑菌物质”。但因疟疾复发，他于1896年离开爪哇岛。就在艾克曼因健康原因而返回荷兰的前几个月，他把自己的发现与Adolphe Vorderman作了交流，后者是爪哇岛上100多个监狱（监禁所）的健康监察官。后者对各个监狱的伙食与脚气病之间的关系作了一个初步的流行病学研究。他发现吃粗大米的囚犯中，脚气病的发病率为0.01%；而吃精制大米的囚犯中，发病率为2.5%。而各个监狱的卫生环境基本一样，这就验证了Eijkman推断。

1896年，艾克曼实验室后继者Gerrit Grijns，另外一个荷兰医学工作者，对Eijkman的发现进行了验证。他发现，如果只给鸡吃被高压蒸汽锅煮熟后的大米，那么它们也会发展出这种腿虚弱的疾病（多神经炎）。而如果给鸡吃大米壳或者豆类，那么疾病就会康复。于是他总结：一些物质存在于食品中，对于外周神经来说非常重要……这类物质很容易被破坏，很复杂。这是对于维生素最早的描述，但只是荷兰语，并且没能在短时间内传播到其它国家。Grijns与艾克曼多次书信沟通，后者也认识到精米中缺少一种对健康来讲不可或缺的物质，缺乏此物质可致脚气病或多发性神经炎。

38、维生素B3（烟酸）

因为脚气病病因的发现，很多人开始从大米壳中提取这类物质，并准备纯化乃至合成这种物质，他们发现这种物质溶于水和乙醇，可以治疗脚气病于是他们称之为“水溶性B”。日本的Umetaro Suzuki取得了很大成绩。波兰生物化学家Casimir Funk曾在欧洲多个国家求学，1910年，他在伦敦从事这方面的研究。第二年他宣传自己提纯了这种物质，他预言包括坏血病、糙皮病及脚气病都与这一类物质有关，他给这类物质起名为vitamine，意为“重要的胺类 Vital Amines”。

1914年，美国公共卫生部门的Joseph Goldberger，接受政府的任务，开始研究糙皮病在南部地区发病的病因。糙皮病患者在日光照射下会产生严重的皮肤皲裂现象，并有腹泻和精神分裂现象，本病还有一定的死亡率。

曾有认为，本病与玉米饮食有关，当食用发霉的玉米后，就可能发病。1914年，这种病又被认为与传染有关。Joseph Goldberger不这样认为，因为没有治疗本病的医生、护士发病，所以本病不可能是一种传染病。他还亲自接触患者，检验是不是一种传染病，而他接触患者后没有患病，于是验证了他的猜想。另一方面，他发现，在孤独院中提供鸡蛋和牛奶，相关的发病会大大减少。后来在志愿者和患者上的饮食试验都证实了本病与饮食有关的猜想。于是他的团队开始致力于提纯这种物质，但直到1929年他去世也没有成功。后来1935年，这种物质被提纯出来，这就是烟酸，也即维生素B3，也称维生素PP。

一部分学者从类似的饮食试验中得到启发，开始饲养小动物（哺乳动物 ）如小鼠，观察小鼠健康与饮食的关系。其中德国学者有许多相关的研究发现，但他们认为这是因为食物在制作过程改性引起的疾病，而不认为是由于某些必需物质缺乏。

1906年，发现色氨酸的牛津大学生物化学家Gowland Hopkins在一次演讲中提到有一些有机物存在于饮食中，当缺乏这类物质时，人体就会得病。1912年，他也从事了饲养小鼠的相关研究，他给小鼠喂酪蛋白、猪油、蔗糖、淀粉和矿物质。其中一半的小鼠他同时喂牛奶，另一半不喂。2个星期后，他发现喂牛奶的小鼠健康不受影响，而没有喂牛奶的小鼠出现了一些疾病；当喂牛奶的小鼠停止，而不喂牛奶的小鼠使用牛奶后，仅2个星期，两组小鼠的健康状况就开始颠倒过来。于是他断定牛奶中含有一些关键的营养有机物，对小鼠的健康状况起到关键作用。完成这个试验后，Gowland Hopkins转而从事新陈代谢领域的研究，而没有进一步去提取、鉴定他所预言的相关营养物质，并且其他人也很难重复出他的试验。

虽然维生素的研究越来越多，但诺贝尔奖委员会因为尚未有研究团队得到维生素的结晶体，而始终没有授奖。直到1926年，B.C.P. Jansen和W.F. Donath，另外两个在爪哇工作的荷兰科学家，终于从大米敷料中得到了维生素B的纯结晶。只需0.01mg就能治疗出现缺乏相关物质的鸽子，随后一年，送往其它地区的样品也得到了其它实验室的证实。

因为Goldberger已经去世，而Eijkman的健康状况堪忧，经过诺贝尔奖委员会的综合考虑，1929年的诺贝尔化学奖授予了Eijkman，奖励他35年前的发现。当年Hopkins也被提名，虽然他的实验没有被重复出来，但他的学术地位，及对维生素的支持让他分享了这一荣誉。

Christiaan Eijkman和Gowland Hopkins共同获得了1929年的诺贝尔化学奖。

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39、维生素A的发现

1816年，生理学家F. Magendie发现有只给狗喂水和糖，狗会发生眼角膜溃疡，并有很高的死亡率。

19世纪末，von Bunge教授在德国大学曾让他的博士生使用小动物做过滤过的饮食试验，其中博士生N.Lunin于1881年发表了一篇题为《饮食中的无机盐》文章，他文章中叙述，使用固定成份饮食（含有蛋白、糖、脂肪及盐）喂养小动物，而小动物都会于16-36天内死亡。但是，当一定量的牛奶加入后，他们会生存并生长2.5个月。于是他得出结论，牛奶中含有未知的营养关键因素，并建议研究人类的饮食中是否也含有这类关键物质。但N.Lunin没有继续他的研究，而是去了俄国，后来成为一位成功的儿科学专家。

据Frederick Gowland Hopkins介绍说，Von Bunge对这一实验结果虽然认可，但他认为这是由于固定成份饮食的制备过程导致的，而不是因为固定成份饮食缺乏“未知的关键物质”。由于Von Bunge教授的影响，虽然其它人在1890年至1909年期间，也得到了相同的结果，但他们或者接受了Von Bunge的观点，或者认为是固定成份饮食不合小动物的口味而引起的，均未进一步研究。

P. Knapp 注意到以上的研究中还提到，未添加牛奶的小动物，还出现了眼部的症状。他在重复了上述实验，发现实验组的9个小动物在死亡前，都患上了严重的结膜炎或者角膜溃疡，以至于小动物在后期无法睁开眼睛。他在1909年发表了结果。

更多的人重复出了固定成份饮食对小动物的不良影响，但还是有大量的学者不承认牛奶乃至人类膳食中存在一些关键营养物质。许多人推断，这有可能是当时病菌学的迅速发展，以及疫苗的成功，使得大部分学者认为一种疾病的发生，必然是由一种致病菌引起的，从而无法与关键营养因子缺失可能致死这一事实结合起来认识。

F.G. Hopkins 介绍说，自己在1906也得到了相同的结果，并清晰地认识到了牛奶中关键营养因子的存在，但是他一直未发表自己的文章，直到1911年Funk宣布分离得到了一种维生素，Hopkins才于次年发表了自己的文章和结论。

1908年左右，一个25岁的德国学生Wilhelm Stepp，在斯特拉斯堡生理化学教授F. Hofmeister 的实验室里重复出了相应的结果，并开始对于关键营养因子的研究。他猜想牛奶中的这种关键因子有可能是一种“类脂”，即与脂肪相似，并可溶于乙醚和乙醇。

Stepp首先用麦面粉和牛奶准备了正常的饮食（即牛奶面包），后来又换成大米面粉与牛奶，再后来换成一种牛奶面团。使用这些正常饮食，小动物们生存得很好。他首先以把牛奶面包放到热乙醇提取12小时，然后又把牛奶面包放到热乙醚中提取12小时。当他以提取后的牛奶面包喂食小动物时，小动物全部死亡，但添加了乙醇、乙醚提取液（先把乙醚和乙醇除去）后，小动物全部存活。于是他得到结论，这些关键的物质是可以被提取出来的。

在完成这些实验的同时，Stepp从1916年起走向全职医生的事业道路，虽然Stepp对实验始终充满兴趣，并且他的实验一直持续到1920年代（那里他已经成为教授级医生），但他的大部分时间被临床工作占用了，这大大影响了他在维生素A的研究。另外，他的实验也有一定的误差，如大米面粉与牛奶一组实验结果不能与前期的实验结果有一定的冲突。

与Stepp相比起来，Elmer Verner McCollum（1879 –1967）等人便是全职的科研工作者了，充足的研究时间确保了他们得到精确的结果。McCollum通过半工半读的方式，于1912年获得了耶鲁大学的博士学位，随后与T. Osborne及L. B. Mendel一起做植物蛋白组成与饮食等方面的研究。Mendel帮助McCollum在威斯康星大学麦迪逊分校的农业化学系找到了一份工作，McCollum在这里建立起了全美第一个实验用大白鼠种系，并用以进行饮食研究。

McCollum开始时认为只要食品口味好，饮食就是健康的，例如对动物来说，只要适合他们的口味，量足够就可以了。但Osborne和 Mendel反对这种假设，他们指出McCollum的实验不够严谨，在试验中，对动物饮食而言，仅仅有蛋白质不能保证动物的健康，还同时要给予一定的牛奶。

于是McCollum重新设计了自己的试验，并尝试去掉牛奶中的蛋白，试图发现脂质中促进生长的因子。他给小鼠连续10个星期喂处理过的饮食后，小鼠体重下降。但是给小鼠再喂黄油脂肪，小鼠体重就可以恢复，而喂橄榄油则无法恢复。

1914年，他和Marguerite Davis一起，通过把黄油皂化，得到了一种水溶性物质，相对于以前的因子B，他把这一物质称之为“因子A”。这是对维生素家族命名方式的肇始。1915年，McCollum发表了相关论文，并认为维生素B是一类物质，而非单一物质。1920年，脂溶性物质——因子A被正式被命名为维生素A。1931年，瑞典化学家Paul Karrer描述了维生素A的结构。1947年，两位荷兰化学家David Adriaan van Dorp 和 Jozef Ferdinand Arens合成了维生素A。

人和大鼠缺乏维生素A时，会对眼镜造成伤害（眼球干燥症），这在当前的第三世界仍是一个多发病。

附注：维生素A与视觉成像

George Wald他出生纽约的一个贫困的犹太移民家庭，在纽约大学医学院毕业，随后获得哥伦比亚大学的动物学博士学位。1932年他前往柏林，在Otto Warburg的实验室工作，他通过解剖动物，在动物的视网膜中得到一种光学敏感的物质——视紫质，并通过化学检测发现视网膜中有一定含量的维生素A，他来到瑞士苏黎世大学，确证了实验结果。然后他回到了德国，在一个月的时间内通过研究300个青蛙的视网膜，发现了视黄醛与视黄醇（维生素A）的转化作用机制，这是视觉形成的生理化学机制。完成试验后，他才在美国的资助下离开了**德国。他后来因这一发现而获得诺贝尔奖。

囊萤映雪

每一个新药背后都是一个传奇。

其实除了国外的，如果有人谈谈国内的也会很有意思。例如误打误撞的反式维甲酸，和青蒿没有一点关系而且缺乏商业头脑的青蒿素，诡异的单方中药制剂（如果蟑螂也算中药的话）康复新，不可思议的天然洛伐他汀红曲，敢于随便用人做试验却又在某种程度上成就了卫生部部长的早年学术地位的三氧化二砷……

syhorchid

谢谢分享

云中漫步sue

每个药物都有一个故事

susu02

恳请楼主要没有整理版的，可以让我们这些菜鸟下载下来每天研读一下