舞动上海：冻干制剂产品除菌过滤前药液微生物负荷限度是否必须制定？

孙艳红

GMP认证检查缺陷：未制定某冻干制剂产品除菌过滤前药液微生物负荷限度。
问题：是否必须制定产品除菌过滤前药液微生物负荷？
          你们日常监测微生物负荷吗？微生物负荷检测结果一般在多少？
          你们制定的微生物负荷限度是多少？

yuansoul

“fsyylf  你们是一直检测吗？结果如何？限度超过注射用水的结果如何处理？  发表于 2 小时前”

1、一直检测。
2、结果进行统计学评价。
3、超标就是不合格品，销毁。

孙艳红

yuansoul 发表于 2013-9-6 08:58
“fsyylf  你们是一直检测吗？结果如何？限度超过注射用水的结果如何处理？  发表于 2 小时前”

1、一直 ...

教授你等于没回答我，我想知道你们的检测结果趋势在什么水平？这个是滤前？超过限度还有两个0.22把关,为什么要销毁？

yuansoul

fsyylf 发表于 2013-9-6 12:30
教授你等于没回答我，我想知道你们的检测结果趋势在什么水平？这个是滤前？超过限度还有两个0.22把关,为 ...

我们实际水平。。。就是<1。你说的那个后面是两个0.22的时候，过滤前不能超过注射用水水平。因为，内毒素不能过滤去除。

青城/怒云

1、应该制定一个限度，综合考虑过滤前生物负荷问题；
2、根据不同原料及制剂中所有辅料中的带菌负荷进行验证，选一个易长菌的品种进行验证；
3、因为微生物检测的滞后性，所以即使批批检验，也不能在成品出来前报告结果；
4、可制定一个限度，同时通过验证，确定一个合理的限度，确定合适的生物负荷增加预防措施，确保生物负荷在第一级精滤芯的接受范围；
5、平时可根据验证的结果制定有效的控制参数进行控制，没必要批批进行滤前检测；
6、发现滤前生物负荷超标，要仔细分析原因，参考验证标准进行判断，同时要参考成品相关指标而不是根据成品指标判断；
7、因为滤前采用0.45的居多，达不到无菌要求，所以参考指南而不是注射用水指标进行制定，可以高于这个指标，但要有充分的理由说明；
8、日常检测，可在更换品种时或连续生产三批后进行监测，不必要每批监测。

yuansoul

“fsyylf  你们滤前滤后全部检测吗？滤后内毒素也检测？  发表于 16 分钟前

fsyylf  咱讨论的不是过滤前微生物负荷问题吗？问题是滤前，解决的也是滤前问题哦  发表于 17 分钟前”

首先，你不要点评，点评回复很麻烦。


以前有人讨论过了。我再简单说一说。

这个无菌制剂不是龙族人发明的。非龙族人发明的时候，目的在于以下几点（可能还多，哈）：

1、腔道给药（通常包括口服、、舌下、鼻饲、栓剂等）、外用剂因为其生物利用度和药物有效成分转移（主动运输还是其他类型），有效成分讲解、失活等问题，有时很难综合考虑（参看风险评估）成本和临床质量有效性之间的平衡。

2、注射剂的出现不过是100多年的历史。非龙族人发明这个的时候，还不完全理解注射剂的全部优点和局限性。

3、后来在临床使用注射剂的时候，逐渐发现了微生物、热源（内毒素是其中一种）、不溶性微粒等问题影响临床安全性。

4、任何产品的剂型的设定，要根据临床使用目的而定。不是像龙族那样，为了新药（或仿制），其根本经济利益驱使。拼命去搞注射剂。

5、注射剂生产全过程，其步骤都应当逐渐降低微生物负荷（包括病毒等）、逐步降低热源物质（通常指总量，而不仅仅是浓度）。

6、无菌制剂通常包括最终灭菌和非最终灭菌两个大类，其最后一步都是除菌。最后一步除菌前微生物负荷水平都不应超过注射用水（这个有人讨论过了，我就不重复了）。

yuansoul

"GMP认证检查缺陷：未制定某冻干制剂产品除菌过滤前药液微生物负荷限度。"

问题：是否必须制定产品除菌过滤前药液微生物负荷？必须制定。
          你们日常监测微生物负荷吗？微生物负荷检测结果一般在多少？检测。<1
          你们制定的微生物负荷限度是多少？"不超过注射用水的水平

“感谢教授回复，这个你不用回复了，我说的是能够保证除菌前（不是最后一步，是开始除菌过滤）微生物负荷水平远低于注射用水，就不用批批检测，微生物负荷检测的滞后性，要求我们生产过程必须满足质量要求，而不是”

你到底辩论哪一条？很期待{:soso_e112:}

yuansoul

指南是这么考虑的;

【背景介绍】
当生产药液时，由于所有的表面、起始物料、周围空气和其他媒介（氮气、压缩空气），以及所有人员都有可能成为微生物的污染源，所以必须在采用标准灭菌方法前就了解产品的微生物污染水平。
产品灭菌前微生物监控也是国际制药行业监管的共识，应该依据所采用灭菌/除菌方法的有效性和热原污染的相关风险，制定灭菌前微生物污染的控制标准。无菌药品灭菌/除菌的无菌保证值与灭菌前产品的微生物污染程度有关，对灭菌前微生物污染状况进行检控是对产品作无菌评价的先决条件。控制灭菌前微生物污染水平是控制产品热原污染的主要手段。
无菌检查并不能保证最终灭菌产品的无菌状态。应当把成品的无菌检査看作确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。因此，灭菌前产品的微生物控制应当作为大容量注射剂生产中最重要的质量保证措施和正常生产的先决条件，并在产品验证阶段确立。
【技术要求】
最终灭菌的无菌产品生产企业一般采用的标准如下。⑩ 每100ml药液中污染菌不超过100CFU (有些企业以单位容器来规定限度），企业可以制定适合自身产品的微生物限度。
在设定的灭菌程序下，污染菌的耐热性不影响规定的无菌保证水平。【实施指导】
A .灭菌前微生物污染水平监控方法在正常生产过程中进行取样，对灌封好的产品做灭菌前微生物监控检查，如果灌装持
续时间较长，可从每批产品灌装开始、中间及结束时分别取样。应当使用事先灭菌并做好标记的瓶子取样。
检查微生物污染水平和耐热性。由于最终灭菌产品所用的胶塞是灭菌的，而玻璃瓶通常采用当天洗、当天用，灌装前不灭菌的办法，清洁过的瓶子仍然存在不同程度的微生物
污染，因此，取样瓶应当使用灭菌瓶，否则，监测的结果超出限度时，无法判断污染来自
生产系统（如配制系统、灌装系统及相应的在线灭菌系统）还是污染了的瓶子，并影响调查和相应的纠正措施。由于经清洁后的玻璃瓶仍然存在不同程度的微生物污染，因此，应当对瓶子清洁的效果进行微生物监控。当无菌产品微生物污染水平超标准时，应对污染菌进行鉴别，调查污染菌的来源并采取相应纠正措施。当耐热性检查发现药液存在耐热菌污染时，可采用定时沸腾法将它和已知生物指示剂的耐热性加以比较，当有必要时，可再测试Z)值，然后根据灭菌的FQ值及污染菌的耐热性对产品无菌作出评价。

yuansoul

fsyylf 发表于 2013-9-7 11:06
对待GMP条款，由于每个人知识能力的不同，理解就不同，所以专家解读是有必要的，谢谢指导

所以我建议不要参阅龙族GMP。这个，老外的意思是：微生物这个东西非常不好做回收率和控制。即使，经过验证或者是历史数据的统计，也不能保证每次都合格。并且，无菌制剂（特别是非最终灭菌），除菌过滤工序对热源这个东东已经无法去除。所以，除菌过滤前需要控制微生物。至于，保安的、串联的。。。。过滤，不是截留能力已经超过10的多少次方了。。这个，外国咨询公司已经给出答案“概率问题”。至于国内反复使用多次灭菌的本来一次性使用的过滤器。。。那个PDA给出了实验数据。总之，根据自己企业经济能力、领导意图、对科学的认知范围和广度以及深度，经过风险评估。。。自定吧。反正通过认证就行。。。。这个么说古迹一些左派人士。。。哈哈。

岁寒三友

这是必须的

毒手药王邓智先

必须测定，

yuansoul

必须制定。通常不超过注射用水的水平

毒手药王邓智先

毒手药王 发表于 2013-9-6 05:30
必须测定，

2009年就开始测定了，日常监测，

孙艳红

毒手药王 发表于 2013-9-6 06:46
2009年就开始测定了，日常监测，

配制液-0.45过滤（脱炭）取样测微生物负荷-0.22过滤-0.22过滤，结果90%为0，有的目前仅为1；你们的检测结果呢？

任我想96

指南上不是有写吗？过滤前不能超过10CFU/100mL...如果是二级过滤就不知道是第一个滤芯前还是第二个滤芯前，，不过按照理解应该是第二个滤芯前。。你们怎么理解？

四叶花

岁寒三友 发表于 2013-9-6 05:20
这是必须的

如果日常监测微生物负荷超标如何处理？

sunweihuacg123

一定要制定，但标准不是10cfu/100ml,可以更高，可参考PDA指南

四叶花

只是在工艺验证时做了下，平时没有

都市天空下

工艺验证时要做吧，然后规定配制至除菌时限，在时限内除菌过滤，应该不用每批做负荷吧。

残伤

这个我们也没做 正在考虑

孙艳红

sunweihuacg123 发表于 2013-9-6 09:17
一定要制定，但标准不是10cfu/100ml,可以更高，可参考PDA指南

能把这部分的要求共享吗？先谢谢了

任我想96

你们过滤前做不做内毒素检查？如果内毒素不合格如何处理？还是过滤后灌装那边取样做内毒素？

青城/怒云

yuansoul 发表于 2013-9-6 06:13
必须制定。通常不超过注射用水的水平

一定会超过注射用水水平，因为大部分不是无菌制剂，而且溶剂是水，所以一定是超过注射用水生物负荷。

yuansoul

"fsyylf  内毒素通过活性炭吸附可降至可接受水平，批批检测没有任何意义，除非你的原辅料不时候受控。  发表于 昨天 23:2"大姐，最终除菌过滤后你还过活性炭？