舞动上海：冻干制剂产品除菌过滤前药液微生物负荷限度是否必须制定？

yuansoul

青城/怒云 发表于 2013-9-6 18:59
一定会超过注射用水水平，因为大部分不是无菌制剂，而且溶剂是水，所以一定是超过注射用水生物负荷。

本坛曾经有个论坛二师弟和坛友讨论过，引经据典，中外博引。。。。你和他们商量。反正我们过程能力高，外星人来查都不怕。

yuansoul

“fsyylf  你们滤前滤后全部检测吗？滤后内毒素也检测？  发表于 16 分钟前

fsyylf  咱讨论的不是过滤前微生物负荷问题吗？问题是滤前，解决的也是滤前问题哦  发表于 17 分钟前”

首先，你不要点评，点评回复很麻烦。


以前有人讨论过了。我再简单说一说。

这个无菌制剂不是龙族人发明的。非龙族人发明的时候，目的在于以下几点（可能还多，哈）：

1、腔道给药（通常包括口服、、舌下、鼻饲、栓剂等）、外用剂因为其生物利用度和药物有效成分转移（主动运输还是其他类型），有效成分讲解、失活等问题，有时很难综合考虑（参看风险评估）成本和临床质量有效性之间的平衡。

2、注射剂的出现不过是100多年的历史。非龙族人发明这个的时候，还不完全理解注射剂的全部优点和局限性。

3、后来在临床使用注射剂的时候，逐渐发现了微生物、热源（内毒素是其中一种）、不溶性微粒等问题影响临床安全性。

4、任何产品的剂型的设定，要根据临床使用目的而定。不是像龙族那样，为了新药（或仿制），其根本经济利益驱使。拼命去搞注射剂。

5、注射剂生产全过程，其步骤都应当逐渐降低微生物负荷（包括病毒等）、逐步降低热源物质（通常指总量，而不仅仅是浓度）。

6、无菌制剂通常包括最终灭菌和非最终灭菌两个大类，其最后一步都是除菌。最后一步除菌前微生物负荷水平都不应超过注射用水（这个有人讨论过了，我就不重复了）。

yuansoul

算了，你自己去上海争论吧：“你日常监测均小于1，为什么还要批批检测？”fda说的很清楚，自己找。

yuansoul

　　　第三条  无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

yuansoul

　　　第四十六条  生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。

yuansoul

　　　第五十八条  应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。

魅雅雯ゞ殘楓

工艺验证的时候就做了吧

yuansoul

"GMP认证检查缺陷：未制定某冻干制剂产品除菌过滤前药液微生物负荷限度。"

问题：是否必须制定产品除菌过滤前药液微生物负荷？必须制定。
          你们日常监测微生物负荷吗？微生物负荷检测结果一般在多少？检测。<1
          你们制定的微生物负荷限度是多少？"不超过注射用水的水平

“感谢教授回复，这个你不用回复了，我说的是能够保证除菌前（不是最后一步，是开始除菌过滤）微生物负荷水平远低于注射用水，就不用批批检测，微生物负荷检测的滞后性，要求我们生产过程必须满足质量要求，而不是”

你到底辩论哪一条？很期待{:soso_e112:}

yuansoul

指南是这么考虑的;

【背景介绍】
当生产药液时，由于所有的表面、起始物料、周围空气和其他媒介（氮气、压缩空气），以及所有人员都有可能成为微生物的污染源，所以必须在采用标准灭菌方法前就了解产品的微生物污染水平。
产品灭菌前微生物监控也是国际制药行业监管的共识，应该依据所采用灭菌/除菌方法的有效性和热原污染的相关风险，制定灭菌前微生物污染的控制标准。无菌药品灭菌/除菌的无菌保证值与灭菌前产品的微生物污染程度有关，对灭菌前微生物污染状况进行检控是对产品作无菌评价的先决条件。控制灭菌前微生物污染水平是控制产品热原污染的主要手段。
无菌检查并不能保证最终灭菌产品的无菌状态。应当把成品的无菌检査看作确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。因此，灭菌前产品的微生物控制应当作为大容量注射剂生产中最重要的质量保证措施和正常生产的先决条件，并在产品验证阶段确立。
【技术要求】
最终灭菌的无菌产品生产企业一般采用的标准如下。⑩ 每100ml药液中污染菌不超过100CFU (有些企业以单位容器来规定限度），企业可以制定适合自身产品的微生物限度。
在设定的灭菌程序下，污染菌的耐热性不影响规定的无菌保证水平。【实施指导】
A .灭菌前微生物污染水平监控方法在正常生产过程中进行取样，对灌封好的产品做灭菌前微生物监控检查，如果灌装持
续时间较长，可从每批产品灌装开始、中间及结束时分别取样。应当使用事先灭菌并做好标记的瓶子取样。
检查微生物污染水平和耐热性。由于最终灭菌产品所用的胶塞是灭菌的，而玻璃瓶通常采用当天洗、当天用，灌装前不灭菌的办法，清洁过的瓶子仍然存在不同程度的微生物
污染，因此，取样瓶应当使用灭菌瓶，否则，监测的结果超出限度时，无法判断污染来自
生产系统（如配制系统、灌装系统及相应的在线灭菌系统）还是污染了的瓶子，并影响调查和相应的纠正措施。由于经清洁后的玻璃瓶仍然存在不同程度的微生物污染，因此，应当对瓶子清洁的效果进行微生物监控。当无菌产品微生物污染水平超标准时，应对污染菌进行鉴别，调查污染菌的来源并采取相应纠正措施。当耐热性检查发现药液存在耐热菌污染时，可采用定时沸腾法将它和已知生物指示剂的耐热性加以比较，当有必要时，可再测试Z)值，然后根据灭菌的FQ值及污染菌的耐热性对产品无菌作出评价。

孙艳红

yuansoul 发表于 2013-9-7 09:04
　　　第三条  无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污 ...

对待GMP条款，由于每个人知识能力的不同，理解就不同，所以专家解读是有必要的，谢谢指导

yuansoul

fsyylf 发表于 2013-9-7 11:06
对待GMP条款，由于每个人知识能力的不同，理解就不同，所以专家解读是有必要的，谢谢指导

所以我建议不要参阅龙族GMP。这个，老外的意思是：微生物这个东西非常不好做回收率和控制。即使，经过验证或者是历史数据的统计，也不能保证每次都合格。并且，无菌制剂（特别是非最终灭菌），除菌过滤工序对热源这个东东已经无法去除。所以，除菌过滤前需要控制微生物。至于，保安的、串联的。。。。过滤，不是截留能力已经超过10的多少次方了。。这个，外国咨询公司已经给出答案“概率问题”。至于国内反复使用多次灭菌的本来一次性使用的过滤器。。。那个PDA给出了实验数据。总之，根据自己企业经济能力、领导意图、对科学的认知范围和广度以及深度，经过风险评估。。。自定吧。反正通过认证就行。。。。这个么说古迹一些左派人士。。。哈哈。

黑色幽默

工艺验证必须进行确认，注射用水的限度标准，无菌指南写的很清楚，但没必要每批都做。

薛定谔的猫

肯定要测的，标准不超过注射用水的水平，另外如果超标进行调查，一般原辅料开口时间久了会造成此现象

beiwei5du

1、针对于aseptically处理或最终灭菌的均需要制定微生物负荷，并每批检测，除个别使用过度最终灭菌的产品可以采用间隔检测（就是几批几批检测一次），但是这个intervel should be justified.
2、3、针对于除菌过滤（非最终灭菌）的有下列建议：不超过10cfu/100ml。但是针对于最终灭菌的过滤前的微生物负荷个人觉得没有必要做，法规层面规定的是必须灭菌前做，而非前面的过滤器装置前做。以下供你参考。

Answers by EMA on the Topic Bioburden

EMA (European Medicines Agency) answers at random intervals questions arising from the EC GMP Guideline and its Annexes. Actually, two questions on the topic bioburden from Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products" are answered: Where should bioburden monitoring take place for an aseptically produced product? Annex 1 describes that the bioburden should be monitored before each sterilisation and testing should be performed on each batch. For routine commercial manufacturing, bioburden testing should be performed on the bulk solution, immediately before its sterile filtration. If a prefilter is additionally installed, then sampling for bioburden testing should be performed prior to the prefiltration, provided that the actual filtration is carried out immediately afterwards! What is the maximum accepted bioburden level? With reference to the EMA Human and Veterinary Notes for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/486/95 and EMEA/CVMP/126/95) a bioburden limit of no more than 10 CFU/100 ml is specified. When a prefilter is installed, this value should also be achieved prior to the prefilter. Higher bioburden limits should not be justified by the higher capacity of two consecutive bacteria retaining filters. Exceptions can be made in the areas of  fermentation or biological or herbal components, or if purified water is used for ophthalmic preparations. But, in such cases, it should be demonstrated that the prefilter has the capability to achieve a bioburden prior to the last filtration of no more than 10 CFUs/100 ml. Sources: CPMP/QWP/486/95 - Committee for proprietary medicinal products - Note for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form EMEA/CVMP/126/95: Committee for veterinary medicinal products - Note for Guidance: Manufacture of the Finished Dosage Form 5. For an aseptically produced product, where should bioburden monitoring take place? H+V May 2013According to the EU GMP guideline (annex 1), the bioburden should be monitored before sterilisation and testing should be performed on each batch. For routine commercial manufacturing, bioburden testing should be performed on the bulk solution, immediately before its sterile filtration. If a presterilising filter is additionally installed, then sampling for bioburden testing may be performed prior to the prefiltration, provided that no holding time is scheduled for the solution between the two filtration steps. Section 80: New text:Thebioburdenshouldbemonitoredbeforesterilisation.Thereshouldbe workinglimitsoncontaminationimmediatelybeforesterilisation,whicharerelatedto theefficiencyof themethod tobeused.Bioburdenassay shouldbeperformedon PI 0322 8 of 11 8 January 2010 each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products. Where overkill sterilisation parameters are set for terminally sterilised products, bioburdenmight bemonitored only at suitable scheduled intervals. For parametric release systems, bioburden assays should be performed on each batch and consideredasan inprocess test.Whereappropriate the levelofEndotoxinsshould be monitored. All solutions, in particular large volume infusion fluids, should be passedthroughamicroorganismretainingfilter,ifpossiblesitedimmediatelybefore filling. Interpretation: General: The contribution to bioburden of the various raw materials and packaging materials together with the manufacturing processes prior to the sterilisation step should be understood and controlled. A monitoring and control strategy including periodic monitoring and trending of bioburden prior to any bioburden reduction step should be established and justified on the basis of process risks. Volumes sampled should be justified and take account of the expected level of contamination The bioburden should at least be determined for the product prior to the final sterilization step. Acceptance criteria for bioburden must be based on the sterilising step, a sterility assurance level of 106 must be met. The results of the bioburden assays must be present before release (unless an overkill cycle is used for terminal sterilisation). This favours the use of rapid micromethods. A risk assessment should be performed in order to determine the need for endotoxin studies. When needed, endotoxins should be determined also for the units of product that were filled the last. Terminal sterilisation: For terminal sterilisation the F0 value has to be taken into account. The sampling should be performed on filled containers prior to sterilisation. For overkill sterilisation processes for terminally sterilized products, the company must justify the intervals chosen for bioburden testing. Aseptic operations: For sterile filtration, filter efficacy studies must be taken into account when determining the acceptance criteria for the bioburden prior to filtration. This means that if two subsequent filtration steps are used, product has to be sampled prior to the last filtration step, if technically possible, e.g. first filtration into bulk tank, second filtration immediately prior to filling. However, if a system of two filters with redundancy is used (the second filter is used for security, if one fails the required SAL is still achieved), sampling should be performed upstream of these filters in order not to compromise the filtration step. The company has to justify its approach if sampling is done before the first filtration step.

beiwei5du

任我想96 发表于 2013-9-6 08:46
指南上不是有写吗？过滤前不能超过10CFU/100mL...如果是二级过滤就不知道是第一个滤芯前还是第二个滤芯前， ...

6. What is the maximum acceptable bioburden level? H+V May 2013
The specification limits for bioburden should be NMT 10 CFU/100 ml, in line with the human and veterinary notes for guidance on manufacture of the finished dosage form (CPMP/QWP/486/95 and EMEA/CVMP/126/95).

When a prefilter is installed, unless otherwise justified, a bioburden limit of 10 CFUs/100 ml before first filtration is achievable in principle and is strongly recommended from a GMP point of view. Higher bioburden limits should not be justified by the high capacity of two consecutive bacteria retaining filters.

However, when appropriate justification is submitted (processes involving fermentation or other biological or herbal components, use of purified water for ophthalmic preparations, etc.), a bioburden limit of higher than 10 CFUs/100 ml before prefiltration may be acceptable. In such cases, it should be demonstrated that the first filter has the capability to achieve a bioburden prior to the last filtration of NMT 10 CFUs/100 ml, in line with the notes for guidance on manufacture of the finished dosage form (CPMP/QWP/486/95 and EMEA/CVMP/126/95).
按照这个回答的意思是需要在第一个filter前进行检测微生物负荷。不知道你们现在是怎么操作的呢？？？？

beiwei5du

alternative bioburden limits
Taking into account the batch filtration volume, it is shown that pre-filtration bioburden test volumes and acceptance limits other than 10 CFU/100 mL may be justified, without compromise to sterility assurance.

1445114

我想咨询下，你们灌装时等待微生物负荷测定的结果吗？我们公司测定了，但一般不等微生物负荷测定的结果，可这意义何在？另外微生物检查需要至少5天才能看结果，这如何处理？

孙艳红

1445114 发表于 2016-6-29 14:27
我想咨询下，你们灌装时等待微生物负荷测定的结果吗？我们公司测定了，但一般不等微生物负荷测定的结果，可 ...

我们不是每批都测，监测了一年，以后换品种或者有物料换厂家，换批次等首批会测

yuansoul

1445114 发表于 2016-6-29 14:27
我想咨询下，你们灌装时等待微生物负荷测定的结果吗？我们公司测定了，但一般不等微生物负荷测定的结果，可 ...

微生物不合格 本批报废而已。

zhagbbb

yuansoul 发表于 2016-7-1 06:28
微生物不合格 本批报废而已。

你好，QC检验该药液微生物负荷的时候有没有区分霉菌和细菌？如果区分的话，问题就是：比如我定10cfu/100 ml,如果最后霉菌和细菌都长了，最终如何统计计数，二者相加？