辽宁省药品认证现场检查工作简报（2013年第1期）

毒手药王邓智先

辽宁省药品认证现场检查工作简报（2013年第1期）

为落实省局药品安全监管会议精神，保证《药品生产质量管理规范（2010年修订）》工作的有序开展，积极推动我省药品安全性更新报告（PSUR）上报工作，现将我省药品GMP认证工作开展情况及PSUR上报工作要求进行通报。请各市局能够协助中心及时将这些信息通报给辖区内药品GMP认证检查员以及药品生产企业（简报电子版发布于www.ldate.org.cn《工作简报》栏目）。

　　【认证进程通报】

　　2012年12月至2013年3月底，中心共接收新修订药品GMP认证申请27家次，申请撤回1家，组织完成现场检查19家，不符合新修订药品GMP 1家，1家企业的部分剂型不符合《药品GMP证书》有效期延续规定限期整改，认证审查公示7家。各市生产企业GMP认证及跟踪检查总体进程情况见附件1：现场检查情况表。

【药品GMP认证现场检查过程中发现的主要问题】

　　一、结合企业缺陷整改情况进行缺陷升级及分析内容

　　某中药饮片生产企业缺陷升级过程及分析：

　　1、企业对认证缺陷整改情况如下：

　　（1）未开展模拟召回，无法对产品召回系统的有效性进行评估。（正文第三百零五条）

　　企业提交了模拟召回记录，但记录中显示：该企业于2012年10月25日实施的模拟召回中，A人员履行企业负责人的职责，主持召开关于产品召回的紧急会议，并组织召回工作开展。经查，该企业已于2012年6月11日将企业负责人由A变更为B，且依据该企业提交的认证申报资料，企业组织机构图及人员职责中均无A。

　　（2）洗药（浸润）水槽未纳入设备管理，缺少必要操作规程及相关记录。（正文第七十二条）

　　企业整改提交了新编写的《洗药水槽使用标准操作规程》（SB/SOP101201）、《洗药水槽清洁标准操作规程》（SB/SOP101301）文件。但审查上述文件时发现：文件编号与企业制订的《文件分类编号及格式管理规程》（以下简称《规程》）内容不符。按照《规程》规定，企业文件编号中数字部分由5位数字组成，其中前三位表示文件所在部分的顺序号，后二位表示文件的版本号，用“00”表示未修订，“01”表示第一次修订，上述新编号的两个文件为新编写文件，但后二位编码仍为“01”，文件数字由6位组成，与《规程》规定的5位不符。

　　（3）生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人培训内容中，缺少岗位职责及交叉责任的相关培训内容。（正文第二十七条）

　　企业首次整改时，提供说明由总经办主任培训生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的交叉职责。但企业制定的《总经办主任职责》中未包含培训企业负责人、质量管理负责人、质量受权人的职责，与企业整改材料中提及的整改措施不符。

　　2、缺陷分析：履行企业负责人职责的人员非本企业员工，体现了企业管理职责不明确，企业负责人履职意识不强；文件管理混乱，不能按企业制定的文件管理规程执行；关键人员培训不到位。综合以上因素，企业质量管理体系控制要素未得到有效执行，存在较大质量管理风险。

　　3、缺陷处理：按照风险评估原则，综合考虑该企业在企业负责人履行职责、文件管理、人员培训方面与新修订药品GMP存在较大偏离，未建立完善的质量管理体系（严重缺陷，第2条），不予通过此次认证。

　　二、《药品GMP认证现场检查报告》提及但未形成缺陷的内容

　　(一)例证1

　　1、报告描述：企业精制车间一楼、二楼不同岗位、不同洁净级别（C级和D级）使用的洁净服均在一楼洗衣间清洗，该洗衣间洁净度设置为C级。该洗衣间设有三台洗衣机，一台用于清洗一楼、二楼C级洁净区的无菌内衣，一台用于清洗一楼、二楼C级洁净区无菌外衣，一台用于清洗一楼、二楼C级、D级区域的洁净服。

　　2、风险分析：企业虽然对不同洁净级别的洁净服（无菌衣）清洗以及使用后待清洗灭菌的洁净服传入过程进行了规定，但考虑到D级区人员从事称炭、投料及铝桶粗洗等微粒污染较高的操作，为避免对高级别区域洁净服微粒的污染，建议企业另设D级区洁净服清洗间。

　　3、评定结果：经中心综合评定，不同洁净级别区域使用的洁净服在同一洗衣间内分不同洗衣机洗涤，D级区待清洗的洁净服传入过程对高级别区域的洁净服存在污染的风险（附录一，第二十六条 一般缺陷）。并以业务传真件形式反馈给企业，请企业立即整改。

　（二）例证2

　　1、报告描述：A口服液质量标准（试行）制法中描述为“煮沸，滤过，分装，既得”；企业实际生产工艺为在十万级洁净区内分装后，增加了在115℃条件下灭菌30分钟工艺，该品种未按批准的生产工艺生产。

　　2、风险分析：企业应严格按照注册批准的工艺进行生产，如需变更工艺，需参照药品注册补充申请相关指导原则，经工艺变更批准后方可执行新工艺。

　　3、缺陷处理： A口服液未按批准的工艺生产（*6601）。并将审评结果以业务传真的形式通知企业，相关剂型未通过有效期延续检查，限期整改。

　（三）例证3

　　1、报告描述：原料药(A)生产中出现的尾料统一收集后进行混批，批号的确定由最早批次来确定。该行为存在产品批号混淆的风险。

　　2、缺陷确认：经与检查组、企业沟通确认，并结合企业后续补充的《产品零头管理规程》、《原料药(A)安全生产工艺规程》、《EYH-5000型二维运动混合机设备验证报告》资料，了解到企业实际管理情况如下：企业总混工序产能较大，为适应总混设备生产需求，将八个小批次原料药混合，以增加批量，混合批批号编码原则与精制后得到的小批编码原则相同，且现场检查前仅形成一个成品批的混合工艺数据。

　　3、风险分析：混合工艺验证以混合设备验证为基础，混合效果受拟混合小批产品质量及混合均匀性影响。该企业《EYH-5000型二维运动混合机设备验证报告》显示混合设备确认不能为A产品混合工序验证提供充分数据支持，如验证报告中未明确混合数量、混合设备转动频率，混合时间设计不合理，均一性参数设计偏少，仅对三个点含量进行测试，未包含粒径分布、堆密度等。无法确定企业是否按照法定标准分别对小批产品及混合批产品均进行了全项检验。

　　4、缺陷处理：综合考虑该企业原料药(A)自2009年10月15日《药品GMP证书》（辽F0067）过期后，仅在2012年生产，产品尚未上市销售，风险可控，依据风险评估原则形成1项主要缺陷项:原料药(A)混合工艺未完成验证工作，混合设备确认不能为产品混合工艺验证提供充分数据支持。（主要缺陷，第139条）

　　为确认企业是否按照法定标准分别对小批产品及混合批产品均进行了全项检验，中心再次组织现场核查组对缺陷整改情况进行现场核查。

　　经现场核查，该企业分别对小批产品及混合批进行了全项检验，重新完善了混合设备确认方案及混合工艺验证方案。企业对其他一般缺陷项目也进行了相应整改。

　　5、评定结果：企业采取的风险控制措施，可有效降低已发现缺陷产生的质量风险，缺陷等级不变，通过此次认证。

　　三、认证工作相关要求

　　（一）对认证现场检查动态生产的要求：

　　企业在申请认证之日起，就应做好能够随时接受申报生产线常年生产品种动态生产的准备。在现场检查过程中，企业相关生产线关键生产步骤均应具备动态生产条件，力求还原日常生产情况。检查组可根据检查时间安排，合理选择企业的动态生产工序进行现场检查，而不应完全遵从企业准备的动态生产程序。必要时，质量控制环节，也可要求操作人员现场操作，考察人员操作能力。

　　如常见的口服固体制剂生产车间一头四尾（干混悬剂、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂）共线生产时，至少应对混合、制粒、压片、胶囊充填等关键生产工序进行动态生产检查，而不仅仅只选择其中一个共同的生产工序混合或者选择内包或者外包等不能反映关键生产情况的工序；原料药生产线检查时应选择影响产品质量的关键工序作为检查重点，而不应仅仅选择内包或者外包工序。

　　（二）对界定直接口服直接服用中药饮片认证范围的要求：

　　经请示省局安监处对于界定直接服用饮片的认证范围达成以下一致意见：企业在申请直接服用饮片认证时，《药品生产许可证》中应载明有“中药饮片（含直接口服）”的生产范围，直接服用饮片法定质量标准中应有“口服”、“吞服”等字样。

　　四、药品定期安全性更新报告

　　为进一步强化药品生产企业开展药品不良反应监测工作责任，推动新修订《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品定期安全性更新报告（PSUR）上报工作，检查组在认证现场检查中应督促企业按照《药品安全性更新报告要求》（附件2）在2013年11月30日前完成制剂产品PSUR撰写和上报工作，检查组依据新修订药品GMP要求对企业不良反应监测工作进行客观评估。

　　非常感谢省食品药品检验所、各市局、市所对我中心认证现场检查派出工作的支持与配合，希望通过大家的共同努力，促使我省认证现场检查水平再上新台阶。

附件1：药品GMP认证现场检查情况表

附件2：《药品安全性更新报告要求》

二〇一三年四月十五日

附件1：

药品GMP认证现场检查情况表（2012年12月-2013年3月）

附件2：

《定期安全性更新报告》（PSUR）要求

    一、法规依据

    1.国家食品药品监督管理局关于印发定期安全性更新报告撰写规范的通知（国食药监安[2012]264号）

    2.《药品不良反应报告和监测管理办法》

    第三十六条　药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。

    第三十七条　设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次；其他国产药品，每5年报告一次。

    首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。

    定期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。

    第五十八条　药品生产企业有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处五千元以上三万元以下的罚款：

    （四）未按照要求提交定期安全性更新报告的；

    （五）未按照要求开展重点监测的；

    药品生产企业有前款规定第（四）项、第（五）项情形之一的，按照《药品注册管理办法》的规定对相应药品不予再注册。

    二、PSUR的主要内容

    《定期安全性更新报告》的主要内容包括11部分内容：药品基本信息、国内外上市情况、因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况、用药人数估算资料、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息、其他信息、药品安全性分析评价结果、结论、附件。

    三、针对PSUR需要检查的内容

    1.报告范围：所有拥有文号的制剂都需要提交PSUR，长期不生产的品种（只要有文号）、OTC、仿制药均需要提交。原辅料，中药饮片，体外诊断试剂，不需要提交PSUR。

    2.提交方式：药品生产企业应在国家药品不良反应监测系统在线提交PSUR。检查时，需要企业打印PSUR上报记录，划红线部分代表企业上报情况，如下图。

    四、其他

    1.“国家食品药品监督管理局关于印发定期安全性更新报告撰写规范的通知”：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/74864.html

    2.省中心网站“药品定期安全性更新报告专栏”：

         

云水风度

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