SGLT-2抑制剂：糖尿病药物新星

zhulikou431

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)——一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型，即SGLT1和SGLT2。SGLT1是1960年8月前捷克科学家罗伯特克·莱恩首先在小肠的黏膜细胞上发现的，是小肠细胞摄取葡萄糖的基础。后来的研究发现，SGLT是一类葡萄糖转运蛋白家族：小肠黏膜上的SGLT被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为SGLT2，SGLT2负责肾脏葡萄糖的重吸收。肾小球滤出的葡萄糖100%在肾单位被重吸收，其中98%(也有说是90%)通过SGLT2被重吸收（另外2%~10%通过侧基底膜载体葡萄糖转运蛋白顺浓度梯度易化扩散完成），小管液葡萄糖通过SGLT2进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的载体葡萄糖转运蛋白转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。SGLT-2抑制剂能通过抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，但由于葡萄糖经肾脏排入尿液，因此伴有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。

　　瑞士伯尔尼大学生物化学家马蒂亚斯·韩天格和他的研究团队最早发现了SGLT2，而且预计到了根据该作用机制开发糖尿病新药的可能性。由于这种降血糖的策略不依赖于胰岛素，因此显然具有与其他降血糖药物不一样的优点。20年前就有许多大型医药公司看好这一技术，随后有10多个SGLT2小分子抑制剂的候选药物被开发出来。


　　获批上市不易

　　由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2抑制剂获批上市。

　　2013年3月，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个SGLT2抑制剂——杨森制药的Invokana(Canagliflozin，卡格列净)上市，用于2型糖尿病成年患者的治疗。之前，FDA称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。

　　而另一款SGLT2抑制剂的上市之路却不那么顺畅。2011年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（Dapagliflozin）临床试验中，发现服用该药后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对照组的对应比例分别为0.1%、0.05%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但FDA仍出于安全性考虑，于2012年2月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者提供更多的研究数据。2013年7月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。2014年1月8日，FDA终于批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在2012年4月，欧洲医药管理局（EMA)就批准了达格列净上市。


　　多款新药孵化中

　　除了已上市的达格列净和卡格列净，目前已经有多款SGLT-2抑制剂处于晚期临床试验阶段。

　　勃林格殷格翰和礼来合作开发的Empagliflozin(BI10773)，是用于治疗成人2型糖尿病的口服药物。2013年3月，研究者分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了该药的上市申请。目前，总数超过1.45万例受试者的10多项跨国Ⅲ期临床试验正在进展中。在2013年9月召开的第49届欧洲糖尿病研究协会(EASD）年会上，勃林格殷格翰和礼来公布了empagliflozin(10mg或25mg）作为单药治疗或联合二甲双胍，联合二甲双胍及吡格列酮，联合吡格列酮（联合或者不联合二甲双胍），治疗2477例患者24周的疗效数据：在第24周，empagliflozin 10mg和25mg治疗组患者糖化血红蛋白(HbA1c)从基线水平显著下降，分别为0.70%和0.76%（比安慰剂组下降0.08%），体重从基线水平分别降低2.05kg和2.25kg，比安慰剂组下降0.24kg。

　　2013年6月，在美国糖尿病协会第73届科学年会上，勃林格殷格翰和礼来公布了总数超过1.45万例受试者的12项跨国Ⅲ期临床试验（其中包括一项大型的心血管终点试验）数据：empagliflozin治疗2型糖尿病24周后，HbA1c（10mg为0.62%，25mg为0.68%）、空腹血糖（FPG，10mg为27.9mg/dL，25mg为30.6mg/dL）、体重（10mg为1.8kg，25mg为2kg）、血压与安慰剂相比显著降低。

　　日本大正制药的SGLT2抑制剂Luseogliflozin hydrate(TS-071)是每日一次的2型糖尿病药物，在日本针对1310例2型糖尿病患者的5项Ⅲ期临床试验现正在进行中。2013年9月在巴塞罗那召开的第49届欧洲糖尿病研究协会年会上，大正制药公布了两项试验的阳性结果。在其中一项针对158例日本2型糖尿病患者的研究中，患者每日一次服用2.5mg的Luseogliflozin或安慰剂，连续治疗24周，结果显示，Luseogliflozin达到了该研究的主要终点——显著降低HbA1c。在完成给药时，Luseogliflozin组从基线降低HbA1c和安慰剂之间的差异是-0.75%。在另一项针对299例日本2型糖尿病患者的研究中，患者每日一次服用2.5mg的Luseogliflozin或安慰剂，连续治疗52周（当血糖控制不达标时，剂量增加至5mg），Luseogliflozin组达到了该研究的主要终点——显著降低HbA1c的水平，从基线HbA1c下降（-0.50%）。这两项研究都达到了次要终点——Luseogliflozin显著改善了就餐后两小时血糖和空腹血糖水平，同时也显著降低了体重和缩小了腹围。

　　默沙东的SGLT2抑制剂Ertugliflozin(MK-8835，PF-04971729)适应证为2型糖尿病，目前尚未招募参加Ⅲ期临床试验的患者。Ertugliflozin此前的研究数据还未公开。

　　安斯泰来、默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的SGLT2抑制剂Ipragliflozin L-proline(ASP1941)，其6项Ⅲ期临床试验显示，Ipragliflozin L-proline与其他降糖药联合应用具有良好的有效性和安全性。

善变的云

关注一下，现在新药上市真的不容易啊。

彩虹

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yuansoul

善变的云 发表于 2014-1-30 06:23
关注一下，现在新药上市真的不容易啊。

以前太容易了