普瑞巴林案例教你规避手性药物专利

zhulikou431

普瑞巴林（商品名Lyrical）是Pfizer于2004年上市的重磅药物，用于治疗癫痫和疼痛，2013年销售额为45.95亿美元。普瑞巴林有3个关键的专利，US6197819保护了化合物（2018/12/30到期），US6001876/USRE41920保护了疼痛适应症（2018/12/30到期），US5563175保护了癫痫适应症（2013/10/08到期）。
数十亿美元的市场成了众人觊觎的蛋糕，Actavis、Alphapharm、Mylan、Cobalt、Lupin、Sandoz、Sun Pharma、Teva、Wockhardt等9个厂家向FDA递交仿制药申请，准备2013年上市普瑞巴林仿制药，随后Pfizer等专利权人提起侵权诉讼。
仿制厂家首先是否定普瑞巴林的创造性，指出之前"certain homologous compounds were known to have anticonvulsant activity"，依据"homologous series should have similar properties"原理，普瑞巴林是显而易见的，专利US6197819不具备创造性。
仿制厂家接着否定普瑞巴林治疗疼痛的创造性，仍然采用类似的策略，指出抗惊厥药物通常可用于镇痛，如人们早就发现类似物加巴喷丁可用于治疗神经性疼痛，因此专利US6001876/USRE41920不具备创造性。
这两条基本算是耍流氓，结构微小差异都可能导致显著的临床差异，抓不住分子本身都是白搭，否则me-too药物都拿不到专利。其他的几项辩护也基本是没有证据，对Pfizer的指控够不成威胁。
我最欣赏的是Actavis和Lupin的专利规避策略，因为化合物专利US6197819有四项权利要求，分别是：（1）S-(+)-4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid（单一异构体）；（2）4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid及药学可接受的盐；（3）S-(+)-4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid药学可接受的盐（单一异构体）；（4）含有权利1、权利3所要求化合物的药物制剂。
普瑞巴林是有手性的，S型的活性比R型高，临床使用的是S型，也就是权利1、权利3所要求的化合物及其盐。由于专利写得太简单，Actavis和Lupin的仿制药质量标准是R型含量为0.01-0.2%，也就是说仿制药不是纯净的S型，自然不在权利1、权利3、权利4的保护范围内。
无奈之下Pfizer只能用权利2起诉，Lupin认为4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid代表的是消旋体，而仿制药用的是非消旋体混合物。Pfizer当然不服，称4-amino-3-(2-methylpropyl) butanoic acid代表的是化合物名称，没有前缀不是自动限制为消旋体。
最终这场官司以Pfizer胜出告终，美国人用上普瑞巴林仿制药得等到2018年，但在这个案例中，仿制药厂家所表现出的智慧值得我们学习，如果没有权利2的限制，他们已经成功了，比竞争对手提前5年进入市场。
Ref：
一审：https://casetext.com/case/pfizer-inc-v-teva-pharms-usa-inc-9#fn63
二审：http://www.cafc.uscourts.gov/ima ... nion.2-3-2014.1.PDF
Nature Reviews Drug Discovery. 2014, 13, 250-250.

孙艳红

智慧竞争不错的案例。

无心的人

这个应该判他们输，0.01-0.2%，就是把R当成已知杂质控制，完全侵权

hongwei2000

流氓逻辑
任何手性药物都不可能是绝对光学纯的
就像你任何药物都不可能没有杂质一样
只是量的多少
检测方法是否灵敏
有是绝对的没有是相对的
辉瑞胜并不一定只是胜在权力要求2
不要把美国的法官都当成傻子
如果辉瑞败诉
那么全居世界大多数手性专利都要败诉了