欢迎大家讨论：注射剂辅料级别的问题以及如何达到“注射级”的方法

zhulikou431

注射剂中（不管是新药还是仿制）的辅料，没有注射级的，到底应该如何处理？国家没有对“注射级辅料”进行特殊的文号管理，或者颁发新的标准，企业以什么为准绳去理解所谓的“注射级辅料”呢？又按什么标准进行“注射级辅料”的研究呢？把这个工作交给企业，是不是太相信企业的能力了？随便一个厂家的“注射级辅料”标准，又有谁能认呢？
学习了N多指导原则，有已有标准仿制的，有工艺研究的，发现，对辅料的要求就以下3点：
　1.辅料选用的基本原则
　　（1）应采用符合注射用要求的辅料；
　　（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；
　　（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。
　　2.使用已批准上市的注射用辅料
　　使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。
　　3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料
　　使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。
　　（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
　　（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
纵观现在的辅料市场，是没有几个有注射级的辅料的，但是又要求使用，本人学识有限，也仅仅想到一下几点方法来“得到”注射级辅料：
1、自己精制：
制剂厂家需要自己精制辅料，还需要原料的那套设备，并且提供精制工艺和内控标准。这又牵扯到以下问题
（1）什么样的内控标准符合“注射级”，仅仅是杂质少点，含量高点，没有热源？
（2）小量的还行，用量大的或者需要长期用的辅料，制剂生产企业还得搞一套精制辅料的设备和文件？人和钱不说，光是精力和知识，就是二流货。
（3）如何精制。制剂厂家不是原辅料厂家，对精制问题，肯定了解不深，如果问原药用或者食用辅料厂家要工艺或者要精制工艺，会不会有人理你......
2、找个辅料厂家一起申报辅料
有辅料厂家愿意折腾么？先不说能卖多少给你，也不说中间要花多少钱，就算搞成了，标准出来了，国家认可么？认可了，别人能仿你标准么，你有方法保护么，花钱花时间卖不出去多少，还给人做了嫁衣
3、寻找国外的有注射级的辅料
成本高，代价大，同时还要进行进口注册证的操作，注射剂的辅料量还比较少，别人还不还不一定卖给你。
还有没有别的途径呢？
综合以上，发现问题主要在以下几点：
1、注射级辅料的管理还未有明确的说法；
2、注射级辅料的标准还没有统一的规定，虽然已经有一些注射用的辅料出了标准，比如甘露醇，大豆油，但是也没有从标准的分类或者管理上对其他口服或者药用级别进行区分；同时，是否可以参照他们的标准去制定其他的注射级辅料标准呢；或者这个工作应该是CDE和药典会完成；
3、制剂企业对精制工艺没有深刻的认识，想要同原辅料生产厂家合作或者让对方提供精制工艺，又不太现实；
4、尚未有具体的、成文规定来强制制剂企业，所生产的注射剂必须用注射级辅料，造成企业和管理者认识上的混乱
所以，辅料的问题，是现在注射剂仿制、新药研发的一项很重要又很让人头疼的问题，感觉没有好的方法来解决问题，就这么一直拖着，也很让人着急；如果做足了工作，能批当然好，不批心里上更加承受不了。（审评上有对辅料进行精制和内控的，依旧没有通过的案例）没有仔细看过2010年药典，不知道新版药典对这个问题，有没有指导性的建议。
同时，也希望得到同行的帮助，提供别的途径，或者对辅料精制工艺和标准制定的看法，谢谢大家。

zhulikou431

注射用辅料的标准问题确实是一个令人头疼的问题。国家局之所以在这点上含糊其辞，把皮球踢给企业，不外乎三点原因：（1）国局永远是第一领导人；（2）企业永远是第一负责人；（3）针剂永远是高风险品种。
比如使用吐温80的注射剂不在少数，使用历史可谓悠久，迄今没有供注射用的国家标准出台，光靠企业精制后自拟标准行么？今年年初国局批准了西安德立的羟丙基贝塔环糊精，但并未明确是供口服用还是注射用，相比之下，早年批准的石药的环糊精则明确注明供口服或外用，虽然这个问题可以通过一个电话找到答案，却从侧面反映出国局的小心谨慎之态度。
作为企业，遇到这一问题时，只能忐忑不安的精制，忐忑不安的进行安全性研究并自拟内控标准，忐忑不安的上报材料，在一系列忐忑不安中等待最后的结果。

zhulikou431

这一问题同样包括注射剂用的原料，国家要求对于注射剂采用的原料也必须是注射级的，这使得许多原料也同样需要制剂厂精制。
国家局的意思是让原辅料厂能够提供精制好的产品，但这牵涉到利益的问题，一是原辅料厂不知道精制到什么程度、采用什么样的标准，二是已批准的产品还没有这一要求，这对于注射剂的开发确实是一大障碍。
看国外的药典，大部分原辅料标准没有说明是口服还是注射，仅少数注明是注射级的，但他们的应用途径包括了口服和注射，只因为他们的标准比较可靠。我想现阶段依据国外药典拟定原辅料标准可能会让CDE接受。

zhulikou431

问题就是这样的。
我们国家的政府机构扯淡第一流，务实工作不入流。
在我印象里面，没有法定文件强制要求制剂企业生产注射剂必须采用注射级辅料和原料。
下面是中国药典凡例内容：
十二、制剂中使用的原料药和辅料,均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者,
应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。辅料品种与用量，应当无害、不影响疗效
和降低制剂的生物利用度，对药典标准规定的检验方法无干扰。
化工原料为药用时，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部
门批准。
【分析】如果辅料没有文号，属于化工原料，这个应该精制并需批准。
如果辅料有文号，应该可以用于注射剂生产。
下面是2010版药典附录注射剂
二、注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。
九、注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，加有抑菌剂的注射剂，应标明所加抑菌剂的浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂。
【分析】从2010版药典精神看，倒是不强制要求使用注射级原料和辅料来生产，应该从来源，还有工艺控制等环节来确保符合注射用要求。
这样，如果注射机厂家使用无菌过滤系统，完全可以满足这样的要求。
当然，对于生产无菌粉针的企业，就必须采购无菌级的原料或者辅料了；如果采用普通物料，就必须精制了。

zhulikou431

zhulikou431 发表于 2014-4-15 12:52
问题就是这样的。
我们国家的政府机构扯淡第一流，务实工作不入流。
在我印象里面，没有法定文件强制要求 ...

兄弟的话我不是很清楚，什么叫“从来源，还有工艺控制等环节来确保符合注射用要求”？
难道不是指辅料的来源吗？辅料本身有问题，如何能合格？
某种辅料如果是混合物，可能决定其质量的是其内部组成以及溶残等等，这往往也是其产生毒副作用的关键，这个如何达到要求？如何从来源，还有工艺控制？
国家局喜欢用的一句话就是“请结合ep和usp等相关标准制定符合注射用的内控标准”，
而我们所做的只要使自己建立的内控标准尽可能的靠近USP和EP等高标准，并结合相关材料证明其可信度和可行性，并筛选符合自身标准的原料来源就可以了，
2010版药典相对2005版已经修改和增添了很多内容，其很多内容都可能直接和间接的来自国外的药典或者其他标准，
比如：聚山梨酯80，2010版药典比2005版药典就多了环氧乙烷和二氧六环的检验，而其来源可能正是EP，BP等，但随之而来的可能会出现二甘醇以及其他溶残检验标准的限定和提高。
大家都在进步，国家局不会自己建标准，当然需要每个企业各施才能，国家局从中挑选适合当时环境的标准予以公布，
而辅料公司为了占领市场当然也在进步，辅料产品的好坏，级别如何直接决定你们的命运，所以他们从本心上也是愿意改进工艺的，当然这其中就出现了所谓的合作关系，当然等他们的工艺成熟了，可能会反咬一口，抬高物价。

zhulikou431

zhulikou431 发表于 2014-4-15 12:52
问题就是这样的。
我们国家的政府机构扯淡第一流，务实工作不入流。
在我印象里面，没有法定文件强制要求 ...

兄弟的话我不是很清楚，什么叫“从来源，还有工艺控制等环节来确保符合注射用要求”？
这不是我的话，而是中国药典2010版上面的话啊
我承认你面对着很现实的问题，这个问题我也在面对。
问题是，现实也在变化。昨天那些官员那样想，今天他们也在进步（可能进步慢一些）。
如果你可以购买到符合要求的，当然好。如果不行，就只有采取工艺处理了。可能单独处理辅料，也可能在制剂工业中一起处理，都是可以的。
很多时候，还是研发数据不充分，研究工艺不精细。如果你真的纯化步骤设定合理，而且解释很详细充分，还是可以批准的。
而单独去拟定很高的标准，如果辅料厂家产品不符合，也不愿意协助你精制，你还是要在自己公司进行纯化啊-这就是工艺控制的原因。
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国家局很蠢，但是他们也在进步啊。你看，他们翻译出版了第一部分外国指南，也在学习啊。
举一个例子，那天魏农农发布一个电子刊物，论述工艺验证，就是一天，然后觉得自己想的很糊涂，第二天就删除了，你们不知道吧。
他们也在进步。

zhulikou431

1、2006-07年初，确实是有一段时间要求过所谓的“注射级原料”，后来不了了之了。
2、国外药典中，虽然没有具体规定是什么级别的，但是一般都带有制剂的信息，或者写明“供什XX用”，不比中国。
3、水粉不能互改是怕SAL的要求吧，还能理解，片胶囊不能互改，怕是少数人的要求。
“法官的自由裁量权过大，是法制不完善的表现”，用到药上也一样，“忐忑不安”到什么时候才能稍安。找到国外的，国家的，企业的三分标准，可以肯定，国外的标准较高，但是用什么精制工艺才能达到国外的标准呢？制剂企业不是原料药企业，这个问题怎么解决。
至于“大家都在进步，国家局不会自己建标准，当然需要每个企业各施才能，国家局从中挑选适合当时环境的标准予以公布”的说法，难道“关系到公众健康、生命利益”的药，政府部门就没有义务来制定标准，提高产业的水平，非要你弄你的我弄我的，整个SFDA、CDE、药典会就没有明白人可以指定一个辅料的标准？这些人可是国家医药界的精英，虽然也需要不停的进步，起码基础应该比咱们高吧。退一步讲，这问题又不是现在才出现的，辅料管理是早提上日程的，怎么实施起来如此困难
难道非要忐忑的等待，和无谓的人民币消耗，才能出现让国家局挑选到“适合的环境”来解决问题？

zhulikou431

就药用辅料而言，当前的情况是与法规和行业现状密不可分的：
1.法规上，《药品管理法中》，仅规定了一条：药用辅料应符合药用要求。之后并未具体的法规来规定什么才算符合药用要求.04年出了《药用辅料注册管理办法征求意见稿》，可到现在也未正式出台。目前仅有一个申报资料要求的通知函，离法规的意义相去甚远。没有法规，自然管理就软，就不到位，就带有主观性。
2.行业上，药用辅料的生产一直以来就很乱，有的是药品批准文号，有的是食品添加剂文号，有的是辅料文号，有的是省内批准的文号，有的则是国家批准的文号，标准更是五花八门：企业标准，行业标准、国家局标准、药典标准，进口注册标准，食品添加剂标准，很多甚至无标准。行业应用来看，作为制剂企业，对辅料选择自由度很高，有批准文号的辅料可以用，无批准文号的也可以用（不如蔗糖），有标准的用，无标准的照样还得用（如注射用的丙二醇），是药用辅料生产厂生产的用，不是也得用（象盐酸之类的用量少的辅料）。
随着大家对药用辅料的关注力度的增加，相信有关药用辅料的法规会逐渐完善，药用辅料的质量标准体系也会逐渐到位，药用辅料的生产和流通也会逐渐正规，这就需要各个层面都努力配合：
1.药用辅料生产企业通过行业协会的力量，加强自律，形成共识，提出统一的质量标准体系，法规管理体系。
2.监管当局则要适时引导行业发展的规范化，适时出台相关的法规进行必要的支持和约束。逐步将药用辅料的管理拉到一个正确轨道上来。
实际上我们已经看到了曙光：注册管理办法会很快出台；药典自05版开始已将药用辅料单独汇集，10版新增了多个专供注射用的辅料；对于新辅料和进口辅料已经按照药品的注册程序来申报；等等。

zhulikou431

《中国药典》2010年版二部拟增修订附录中，拟新增的附录有“药用辅料”一条：
里面对于注射剂用药用辅料的要求是：
“注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求”，“注射用药用辅料的热源或者细菌内毒素，无菌等，应符合要求”
问题：
1、注射用质量要求是指注射剂通则下对制剂的要求么？不太合适吧，制剂和辅料毕竟是有区别的
2、注射用质量要求单只无菌和内毒素的要求么？
3、什么才是注射用质量要求

zhulikou431

希望这个帖子能被领导层看到，以前读书的时候做缓控就感慨，国外的辅料真是好，做出来重复性就是好，国内的完全就不是那么回事。现在工作了，做水针，才发现，原来不是所谓的高分子新辅料有差距，普普通通的常见辅料也让人难受，很多辅料都找不到注射级别，按照现在的注射剂研制指导原则，辅料又需要注射级，非常之头疼。
跟一些辅料厂家电话交流的时候，对方厂家则更模糊，虽然是药用级别的，但信誓旦旦的说，可以用于注射剂，而且还举出很多厂家的名字，说一直都在如此使用，但是在现在新的审批制度下，已经定义为高风险的注射剂，谁敢冒这样的风险使用这样的辅料呢！
更叫人不可理解的是，有些注射级的辅料的出厂报告单和药用级别的几乎一样，而有的厂家则只是多了微生物限度和热源检查，曾一度怀疑，所谓注射级的辅料是不是就是杂质内控严格一点，多一项微生物限度和热源的检测。但是始终找不到这样的法定哪怕是国家局认可的依据！
头痛！
根据我的理解，所谓注射级别的原辅料，应该是指在该原辅料在注射途径的药理毒理试验中经过了证明，可以用于该给药途径，同时有一个相应的质控手段对杂质进行限定。
在保证原辅料相容的前提下，或者说处方合理的前提下，按照现在水针的研制指导原则，最终灭菌法SAL<6，那么水针的无菌和热源是完全可以保证的，那么这样来讲，只需要一个严格的杂质限度进行控制就可以了，因此，药用级别是完全可以用于水针的研制生产的。
对于非最终灭菌法，由于有一个过滤前的染菌风险，因此，除了控制杂质之外，还要对微生物限度进行控制，对热源进行控制。因此，在药用级别的基础上增加这几项，也是可以作为粉针类产品的研制和生产的。
而对于无菌分装，顾名思义，必须保证所有原辅料的从来源到生产工艺的无菌水平了。
因此，我认为国家局审评中心对于注射剂产品审评应该分类评价，对于终端灭菌的产品，药用级别完全足够的；对于非终端产品，需要进行微生物限度和热源的控制，不妨将这一类的原辅料定义为注射级。

zhulikou431

CDE共性问题解答：
问题七：化药3类普通注射剂，申报临床阶段，研究单位是研究所，在生产企业制备注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将按照7号文的要求完成相应的研究工作，但问题是原料药的制备在哪里进行呢？
1）是否需要在GMP车间进行呢？
2）研究单位是否可以在实验室（有无菌间，可达到万级下的百级）制备呢？
3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP车间，但是有符合GMP要求的车间是否可以呢？
4）原料药制备委托给有GMP车间的企业是否可行呢？
答：口服用原料药用于注射剂，应按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求进行相关的研究工作，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并符合GMP的相关要求。如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技术转让方（将来的生产单位）接洽，申报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究。
为避免对临床受试者的伤害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。

zhulikou431

化学药品注射剂基本技术要求（试行）（CDE指导原则）中有描述，
3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料
　使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。
　　（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
可以看到，对于注射剂，最终还是需要进口辅料获得《进口注册证》。

药仙

你给他们讲这个是对牛弹琴，他们关注的不是技术而是眼球

毒手药王邓智先

按照美国辅料标准规范

huwenzhang13579

药仙 发表于 2014-4-15 13:03
你给他们讲这个是对牛弹琴，他们关注的不是技术而是眼球

是这样的，没人会去承担责任的