新一代抗体研发精彩纷呈

毒手药王邓智先

编译  李  勇

　　

　　治疗性单克隆抗体（简称单抗）的全球销量已经从2001年40亿美元上升至2013年的逾570亿美元。随着单抗研究和开发的深入，抗体领域的格局正悄然发生改变，新一代抗体治疗药物纷纷登上舞台。目前，基于新一代技术平台的70只产品正在临床开发，绝大多数处于Ⅰ期研究中。肿瘤无疑是焦点领域，其中50%的肿瘤单抗新药属于新一代抗体。这些改变将会增加新产品疗效，并带来产品差异化和生命周期管理的机遇。

　　抗体-药物共轭物

　　抗体-药物共轭物(ADC)是最为耀眼的新抗体技术平台，ADC是通过化学链接器把细胞毒剂连接到单抗。通过靶向递送化学治疗剂直接作用于癌组织。ADC可增加单抗的临床疗效，并降低全身给药的细胞毒性作用。

　　第一只ADC产品是惠氏的麦罗塔(吉妥单克隆抗体-奥加米星)，属于卡奇霉素与CD33特异性单抗共轭物，用于治疗急性髓系白血病，在2000年获得批准上市，但2010年由于监管部门对其安全性的担忧而退市。ADC开发的新平台，如西雅图遗传学公司和ImmunoGen公司的靶向性抗体有效载荷平台(TAP)已经出现。在2011年年底，西雅图遗传学公司的CD30-特异性单抗Adcetris(brentuximab vedotin)偶联到抗有丝分裂剂monomethyl auristatin E(MMAE)，用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，成为第一个获得美国食品药品管理局(FDA)批准的新一代ADC，但可能由于供应链问题或是成本过高，该产品的商业化至今杳无音信。

　　第二只新一代ADC是2013年年初获批的基因泰克/罗氏的Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)。Kadcyla和罗氏2012年获得批准的单抗Perjeta(帕妥珠单抗)，都是罗氏另一只单抗药赫赛汀(曲妥珠单抗)的延伸使用，通过不同作用机制靶向于HER2(也称ERBB2)。

　　未来有望获得批准上市的新一代ADC还包括：Celldex/西雅图遗传学公司的CDX011(glembatumumab vedotin)，靶向作用于糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)，其已在美国获得加速批准试验。除此之外，罗氏还有其他两只ADC处于Ⅱ期临床试验阶段：pinatuzumab vedotin，靶向于CD22，用于治疗淋巴瘤；polatuzumab vedotin，靶向于CD79b，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。赛诺菲有一只以TAP为基础的CD19结合抗体SAR3419，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病，都处于Ⅱ期临床试验研究中。

　　工程抗体

　　现有的单抗开发过程经常应用铰链工程与亲和力成熟技术。新一代抗体开发的一个目标是Fc区域工程，以增加与效应细胞Fcγ受体的结合。这涉及修饰的抗体糖基化模式或Fc区突变的氨基酸。糖工程是更需要验证的方法，目前有两大平台：日本制药商协和发酵麒麟的POTELLIGENT和罗氏下属子公司GlycoMab的GLYCART。

　　协和发酵麒麟的Poteligeo(mogamalizumab)，是第一只糖基化修饰增强效力的单抗，2012年在日本被批准用于CC-趋化因子受体4(CCR4)表达T细胞白血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的成年患者。

　　另外三只糖基化修饰的单抗正在开发中：MedImmune公司/协和发酵麒麟合作开发的benralizumab，治疗哮喘适应证研究处于Ⅲ期临床阶段；同样是这两家公司合作开发的MEDI-551，用于治疗慢性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究处于Ⅱ期临床阶段；生命科学制药/协和发酵麒麟合作开发的ecromeximab，用于治疗转移性黑色素瘤的研究处于Ⅱ期临床阶段。在糖基化修饰的单抗中最为突出的是基因泰克的Gazyva(obinituzumab)，在2013年11月获得FDA“突破性疗法”认定。Gazyva靶向于CD20，有望成为罗氏白血病治疗药物美罗华(利妥昔单抗)潜在的微型“重磅炸弹”继任者。

　　葛兰素史克的Arzerra(ofatumumab)，是2009年获得批准的CD20市场有力的竞争者，随着利妥昔单抗2013年关键专利到期，该产品的生物仿制药可能会陆续上市。

　　基于专有技术的糖基化修饰的新一代抗体还有：Mentrik/礼来的ocaratuzumab，目前处于Ⅲ期临床阶段，可增强与CD20抗原的亲和力，用于B细胞型急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗。LFB公司的roledumab处于Ⅱ期临床试验阶段，是一只恒河猴D抗原(RHD)特异性单抗。

　　其中基于氨基酸突变的Fc工程方法，最先进的是XmAb(XENCOR)方法。领先的候选物是XENCOR公司/MorphoSys公司的MOR208，目前处于Ⅲ期临床阶段，靶点是CD19，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。Fc区氨基酸突变可以通过改善与效应细胞的结合，提高抗体依赖型细胞介导的细胞毒作用和补体依赖型细胞毒作用，但同时也会由于提高了与新生儿Fc受体(FcRn)结合而导致半衰期延长。

　　多特异性抗体

　　在20世纪90年代，Medarex公司最早开发多特异性抗体但没有成功。在2009年，德国费森尤斯终于把Removab(catumaxomab)推向市场。Removab是三特异性抗体，适应证是恶性腹水。目前，多种技术平台都能够开发多特异性抗体，不过还没有双特异性抗体进入到Ⅲ期临床。与此同时，Micromet公司(2012年被安进收购)的双特异性T细胞接合器(BiTE)平台备受关注。BiTE抗体靶向于CD3，进而与肿瘤特异性抗原联合发挥作用激活T细胞来对抗癌症。阿斯利康领先的候选物blinatumumab，目前已完成治疗急性淋巴细胞性白血病的Ⅱ期临床试验。其他显著技术包括MacroGenics公司的DART平台，不过至今尚未有候选物进入到临床试验。

　　非免疫球蛋白配体

　　另一种方法已经完全抛弃抗体支架，通过对配体修饰实现抗体样治疗功能，这就是非免疫球蛋白配体。在此方面，眼力健/Molecular Partners合作开发的DARPin(设计的锚蛋白重复蛋白)AGN-150998处于Ⅱa期临床阶段，靶向于血管内皮生长因子(VEGF)，局部治疗湿性年龄相关性黄斑变性已经引起特别关注。另一只VEGF-靶向新一代抗体与非免疫球蛋白支架结构是Adnexus公司(已被百时美施贵宝收购)的Angiocept(pegdinetanib)，治疗胶质母细胞瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌研究处于Ⅱ期临床阶段。然而，这些替代支架还没有能够完成Ⅱ期临床试验的。

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道路艰辛。

syhorchid

抗体药物，前景广阔。

yuansoul

syhorchid 发表于 2014-6-2 18:32
抗体药物，前景广阔。

无限远就是起点

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