【转】杂质研究九问

红花鼠尾草

杂质研究九问前言：前些天研究了一篇“退审贴”、结合自身工作经历、结合同行感受、结合对国内药物研发的思考，在这炎炎周末，静下对杂质研究九问，有懂我者乎？
1. 没有研究稳定性试验中超鉴定限杂质就退审？
如果是创新药，如果该杂质水平已经过既有药理、毒理、临床试验的验证（没必要吧）？
如果是仿制药，如果至少2种色谱系统证明和原研产品具有相同杂质，量值水平不高于原研（没必要吧？对于仿制品中不同于原研的新杂质当然应该研究）？
ICH对于创新药的杂质要求严格应用到仿制药上？前者可通过药理、毒理、临床试验进行界定，仿制药质量研发岂不难于创新药（本人更倾向于做创新药质量研究、自由度更大，风险更小）？
2. 杂质控制没有和最严标准对比就要退审？
如果已知的USP和EP标准中杂质控制水平不相当，比如EP控制杂质数更多、杂质量更严，而仿制者按USP进行研究（难道USP标准就不可靠）？
作为仿制者，怎可能知道未公开的标准质量状况，尤其如“铁、砷限度”（例如铁限度10ppm和20ppm有质的差别吗）？
被仿标准中流动相为水相-甲醇（75：25），仿制标准中流动相为水相-乙腈（80：20），二者检出主杂峰有显著差异吗（如果有疑问至少给仿制者证明是一致的发补机会吧）？
被仿制标准规定了已知杂质，仿制标准按未知杂质控制，但色谱条件近似、杂质没有超鉴定阈值，也认为标准不可控（杂质谱和参比稳定性趋势一致，如果有疑问至少给仿制者证明是一致的发补机会吧）？
3. 没有研究基因毒性杂质退审？
疑是基因毒性杂质的确定（尤其能否穷尽工艺中可能的基因毒性杂质包括起始物料、起始物料的物料、中间体、副产物、降解产物）？
细胞毒药物（如治疗晚期恶性肿瘤）基因杂质控制必要性、限度合理性（很快3QLC-MS将是质量部门日常检测设备了）？
4. 没有进行聚合物研究退审？
如果国外同品种没有进行聚合物控制，我们还要更严于USP、EP/BP?
所谓聚合物与产品质量相关性（临床数据？不能作为有机杂质控制）？
ChP聚合物方法科学性、合理性、有效性（头孢地嗪除外）？
5. 中国制药水平超日本、超印度了（杂质控制水平超过）？
USP、EP/BP在有关物质上控制甚严，动不动就10个以上特定杂质（实际产品中好多杂质都没有检出），可是印度药典、日本药局方并不参照USP\EP/BP的有关物质方法，对比我们的质量标准（ChP，进口标准），对比CDE对杂质控制要求，似乎远高于JP、IP标准，难道我们的药物研发水平已经超过日本、超过印度了？
如下杂质控制与药物经济学意义？
表1：某6类仿制品检验结果汇总

有关物质	放行标准限度	批1	批2	批3	备注
HPLC方法1，氰基短柱（梯度）	杂质J≤0.2%	未检出	未检出	未检出
	杂质F≤0.2%	0.01	0.01	0.01	原料工艺杂质，多批均未检出
	杂质E≤0.2%	未检出	未检出	未检出	原料工艺杂质，多批均未检出
	杂质L≤0.2%	未检出	未检出	未检出	原料工艺杂质，多批均未检出
	杂质DA-2≤0.2%	未检出	未检出	未检出
	杂质DA-1≤0.2%	未检出	未检出	未检出
	杂质M≤0.2%	未检出	未检出	未检出	原料工艺杂质，多批均未检出
	最大单杂≤0.2%	未检出	未检出	0.04
	总杂质≤0.2%	0.01	0.01	0.07	进口标准规定总杂0.2%（未规定特定杂质）
杂质D HPLC方法2，C8短柱（梯度）	≤0.2%	未检出	未检出	未检出
杂质R和S HPLC方法3，C18长柱（等度）	杂质R≤0.2%	未检出	未检出	未检出	工艺杂质，多批产品未检出，各种降解均不产生杂质R和S
	杂质S≤0.2%	未检出	未检出	未检出	工艺杂质，多批产品未检出，各种降解均不产生杂质N
杂质N HPLC方法4（手性柱，等度）	≤0.25%	未检出	未检出	未检出

6. 严控杂质水平对国民经济的影响？
二十年前我公司的原料药基本出口国外，那时主要是TLC控制，那时HPLC刚刚开始试用、那时FDA对我们很信任；十年前公司的原料药出口受障碍，那时主要用HPLC控制杂质，仪器都是国外进口，相对我们的消费、相对我们的利润显得很贵；今天的公司，原料药出口份额缩减不少，制剂并没有走出去，而我们对杂质研究可为热火朝天：
HPLC成了“企业森林”形象；
LC-MS、GC-MS、ICP-MS等高精仪器应有尽有；
色谱试剂（甲醇、乙腈、环己烷、异丙醇）、离子对试剂、色谱柱、色谱耗材（管线、瓶盖、瓶垫），纷繁复杂的杂质对照品（几mg～几十mg/几千～几万人民币）。
以上几乎都靠进口，因此企业拼命烧钱，赚欢了国外的仪器公司、试剂公司、标准品公司，而我们获得了什么？百姓获得了什么？国家获得了什么？
7.药物仿制难道在比杂质研究？
常常私下听说某某品种某某公司研究了十多个、二十多个、四十多个杂质，这是一种自豪还是一种悲哀？这是科学的进步还是一种迂腐？如此繁多杂质量、杂质类对药品安全性、有效性的影响？杂质理论分析的可靠度？与实际检测的吻合度？杂质控制的合理度？
为了降低特定杂质、非特定杂质至界定限、鉴定限以下，牺牲工艺路线、牺牲成本收率、牺牲环保安全？产品质量与公司成本的度怎样权衡？
8. 通过严控杂质研究目的？
曾经写过一篇短文“黑天鹅事件”，表明我的预测：1998→2006→2014，可惜很快被删了，此文估计也不会有好结果？通过严控杂质研究目的以达到控制审批数量？如果仅仅一点研究不符合既定目标（该目标并没有提前告知）、至少可以发补完善吧？
如果要控制审批数量、控制研发质量，完全可以援用以前的标准，不过方法得改，直接到现场看电子日志、看记录凭证，违背自然规律终不可能完美彻底！
如上执行岂不善良的弱者被弃，狡猾的狐狸得势？
9. 食品质量控制能否效仿药品？
既然无论研发者、审评者对药品控制能够如此严格，而对食品和环境：我们每天吃的、喝的、吸的该怎样控制？该怎样保证国民生活健康、保证社会环境干净？药品的毒（药品本身及杂质）与食品空气的毒，谁轻谁重？谁主谁次？
小结：凡事得讲科学，讲客观，讲度。
作为药品杂质，应该根据自身工艺特点，深入研究来龙去脉，制定合理可靠方法和限度，不必也不能一味仿制国外甚至进口标准中所谓最严标准，我们已经被老外忽悠的够多了：经历老外不断提高标准试图阻止我们的原料药出口、压低出口价格；对比分析验证各类标准（尤其是有关物质、尤其是进口标准）后，感觉其通过所谓公开技术标准、以一种技术壁垒+资才掠夺形式糊弄我们、剥削我们！醒醒吧！

2014.07.20

hongwei2000

以下仅代表个人观点：
1、鉴定阈值是在有效期内，而不只是放行检测，所以CDE要求没错，但退审有点过；1）你不能说你主成分做过药理、毒理等研究就证明安全性没有问题，你首先要确定该杂质是什么东西，再看其安全性如何，是否有有效性，如果没有安全性风险，且有一定的有效性，你可以申请宽松一些的限度；2）个人认为有点过，如果是降解物可以理解和接受，但如果是API工艺杂质在制剂中没有增加，既然你API批准了，应该就是可以接受的；3）不是这样的，ICH的杂质要求并没有说不适用于仿制药，只是国人没有接受，但最关键的是你不要超过鉴定阈值，其他都是小事。
2、你只能接受，这可能是现在的潜规则。但应该不能只管现在的仿制药，而不管已上市品种，尤其是现在药典升级时仍没有看到任何动静，CDE与药典委严重缺少沟通，那么我们再买药品时，是不是只买新批准的。
3、这个有点过，我们当年有个品种FDA是要求补充资料的。
4、国内相关品种都是控制的，而且这个方法是药典委的人建立的，你不控制不是不给人面子。
5、接受才有长进，但最关键的是以后到哪去买对照品，中检所可不是USP
6、100年前还不用检验呢，专属性定量的方法是历史发展的趋势，不能接受就会被淘汰，有很多东西都是可以解决的，例如使用UPLC、自制工作对照品等，坐等报怨是没有用的。
7、与安全相比，其他都是次要的。
8、退审可以投诉，关键还是第一次申报时的考虑要周全，Justification一定要非常明确，现在这个应该比较关键。
9、不是我们能够管辖的范围，不予评价。

红花鼠尾草

凡事得讲科学，讲客观，讲度。
作为药品杂质，应该根据自身工艺特点，深入研究来龙去脉，制定合理可靠方法和限度，不必也不能一味仿制国外甚至进口标准中所谓最严标准，我们已经被老外忽悠的够多了：经历老外不断提高标准试图阻止我们的原料药出口、压低出口价格；对比分析验证各类标准（尤其是有关物质、尤其是进口标准）后，感觉其通过所谓公开技术标准、以一种技术壁垒+资才掠夺形式糊弄我们、剥削我们！醒醒吧！

大呆子

这个不错，复制收藏了

LK8275610

分析的很透彻，学习

wjcking123

高见，深思。

毒手药王邓智先

学习一下

七-月

收藏了………………

道路漫长黑暗

帖子不错收藏了我

youngzhou

太有道理了

yanhuali2004

前言：前些天研究了丁香园一篇“退审贴”、结合自身工作经历、结合同行感受、结合对国内药物研发的思考，在这炎炎周末，静下对杂质研究九问，有懂我者乎？
身在其中，感同身受；心在其外，修炼内功！
1. 没有研究稳定性试验中超鉴定限杂质就退审？
既然应超过限度，不研究岂不是自找麻烦？退审虽过，但换位思考一下，也在情理之中。
如果是创新药，如果该杂质水平已经过既有药理、毒理、临床试验的验证（没必要吧）？
至少应该确定其结构。
如果是仿制药，如果至少2种色谱系统证明和原研产品具有相同杂质，量值水平不高于原研（没必要吧？对于仿制品中不同于原研的新杂质当然应该研究）？
工艺不同，色谱系统的多少不足以说明问题。适用于工艺需要的。
ICH对于创新药的杂质要求严格应用到仿制药上？前者可通过药理、毒理、临床试验进行界定，仿制药质量研发岂不难于创新药（本人更倾向于做创新药质量研究、自由度更大，风险更小）？
把握住度，说简单也简单，说难也难！
2. 杂质控制没有和最严标准对比就要退审？
如果已知的USP和EP标准中杂质控制水平不相当，比如EP控制杂质数更多、杂质量更严，而仿制者按USP进行研究（难道USP标准就不可靠）？
在确定的工艺基础上，进行充分的对比研究，厘清思路，用哪种标准方法应该不是退审的理由。多从研究是否充分，理由是否合理，思路是否合理着手。
作为仿制者，怎可能知道未公开的标准质量状况，尤其如“铁、砷限度”（例如铁限度10ppm和20ppm有质的差别吗）？
可参考ICH及欧洲药典质量标准指南，参考说明等确定限度。
被仿标准中流动相为水相-甲醇（75：25），仿制标准中流动相为水相-乙腈（80：20），二者检出主杂峰有显著差异吗（如果有疑问至少给仿制者证明是一致的发补机会吧）？
这应该不是退审的主要理由，应该是描述有问题，或是根本没有研究，再者所申报项目已经报了好多家，在当前形势下，退审也在情理之中。
被仿制标准规定了已知杂质，仿制标准按未知杂质控制，但色谱条件近似、杂质没有超鉴定阈值，也认为标准不可控（杂质谱和参比稳定性趋势一致，如果有疑问至少给仿制者证明是一致的发补机会吧）？
理由是否充分？思路是否明确？
3. 没有研究基因毒性杂质退审？
疑是基因毒性杂质的确定（尤其能否穷尽工艺中可能的基因毒性杂质包括起始物料、起始物料的物料、中间体、副产物、降解产物）？
是否进行了研究？既然工艺用到了疑是基因毒性杂质，适度的研究还是需要的！
细胞毒药物（如治疗晚期恶性肿瘤）基因杂质控制必要性、限度合理性（很快3QLC-MS将是质量部门日常检测设备了）？
怨天尤人！
4. 没有进行聚合物研究退审？
如果国外同品种没有进行聚合物控制，我们还要更严于USP、EP/BP?
所谓聚合物与产品质量相关性（临床数据？不能作为有机杂质控制）？
ChP聚合物方法科学性、合理性、有效性（头孢地嗪除外）？
有些国外同品种不是没有进行控制，而是研究后确定不需要进行控制。应该正确理解USP及EP标准，标准中列举的项目只是共性而已。
方法是否合理需要根据需要验证，证明其科学性、合理性及有效性。
5. 中国制药水平超日本、超印度了（杂质控制水平超过）？
USP、EP/BP在有关物质上控制甚严，动不动就10个以上特定杂质（实际产品中好多杂质都没有检出），可是印度药典、日本药局方并不参照USP\EP/BP的有关物质方法，对比我们的质量标准（ChP，进口标准），对比CDE对杂质控制要求，似乎远高于JP、IP标准，难道我们的药物研发水平已经超过日本、超过印度了？
制药水平的提高非一早一夕的事情，需要一个痛苦、漫长的曲折的过程。需要我们大家的共同努力。国外标准存在烟雾弹的可能，仅供参考。什么都公布人家还怎么混？
如下杂质控制与药物经济学意义？
表1：某6类仿制品检验结果汇总
有关物质
放行标准限度
批1
批2
批3
备注
HPLC方法1，氰基短柱（梯度）
杂质J≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
杂质F≤0.2%       
0.01
0.01
0.01
原料工艺杂质，多批均未检出
杂质E≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
原料工艺杂质，多批均未检出
杂质L≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
原料工艺杂质，多批均未检出
杂质DA-2≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
杂质DA-1≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
杂质M≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
原料工艺杂质，多批均未检出
最大单杂≤0.2%       
未检出
未检出
0.04
总杂质≤0.2%       
0.01
0.01
0.07
进口标准规定总杂0.2%（未规定特定杂质）
杂质D HPLC方法2，C8短柱（梯度）
≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
杂质R和S HPLC方法3，C18长柱（等度）
杂质R≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
工艺杂质，多批产品未检出，各种降解均不产生杂质R和S
杂质S≤0.2%       
未检出
未检出
未检出
工艺杂质，多批产品未检出，各种降解均不产生杂质N
杂质N HPLC方法4（手性柱，等度）
≤0.25%       
未检出
未检出
未检出
杂质检测限？
另如表，反应了当前国内的正常的研究水平。上表所列杂质均公司确定的工艺中可能产生的杂质？有没有关键的工艺中潜在的杂质没有研究（现在所能看到的药典中没有列举）？
6. 严控杂质水平对国民经济的影响？
二十年前我公司的原料药基本出口国外，那时主要是TLC控制，那时HPLC刚刚开始试用、那时FDA对我们很信任；十年前公司的原料药出口受障碍，那时主要用HPLC控制杂质，仪器都是国外进口，相对我们的消费、相对我们的利润显得很贵；今天的公司，原料药出口份额缩减不少，制剂并没有走出去，而我们对杂质研究可为热火朝天：
HPLC成了“企业森林”形象；
LC-MS、GC-MS、ICP-MS等高精仪器应有尽有；
色谱试剂（甲醇、乙腈、环己烷、异丙醇）、离子对试剂、色谱柱、色谱耗材（管线、瓶盖、瓶垫），纷繁复杂的杂质对照品（几mg～几十mg/几千～几万人民币）。
以上几乎都靠进口，因此企业拼命烧钱，赚欢了国外的仪器公司、试剂公司、标准品公司，而我们获得了什么？百姓获得了什么？国家获得了什么？
技术在提高，标准中的检测方法也需要不断提供。与时俱进，不断提供技术手段、不断完善工艺水平。把握度的前提下提高水平。
7.药物仿制难道在比杂质研究？
常常私下听说某某品种某某公司研究了十多个、二十多个、四十多个杂质，这是一种自豪还是一种悲哀？这是科学的进步还是一种迂腐？如此繁多杂质量、杂质类对药品安全性、有效性的影响？杂质理论分析的可靠度？与实际检测的吻合度？杂质控制的合理度？
为了降低特定杂质、非特定杂质至界定限、鉴定限以下，牺牲工艺路线、牺牲成本收率、牺牲环保安全？产品质量与公司成本的度怎样权衡？
这是当前的形式也是目前中国制药行业的现实水平，没有办法瞬间提高。但既然指导原则有相关要求，适当研究，合理阐述，更何况仿制药本身工艺路线就存在风险，毕竟原研厂家不可能舍弃好的工艺不用，专门留给后人仿制超越的。
8. 通过严控杂质研究目的？
曾经写过一篇短文“黑天鹅事件”，表明我的预测：1998→2006→2014，可惜很快被删了，此文估计也不会有好结果？通过严控杂质研究目的以达到控制审批数量？如果仅仅一点研究不符合既定目标（该目标并没有提前告知）、至少可以发补完善吧？
如果要控制审批数量、控制研发质量，完全可以援用以前的标准，不过方法得改，直接到现场看电子日志、看记录凭证，违背自然规律终不可能完美彻底！
如上执行岂不善良的弱者被弃，狡猾的狐狸得势？
严控的目的还是为了安全性，也算是一种提高的过程。
9. 食品质量控制能否效仿药品？
既然无论研发者、审评者对药品控制能够如此严格，而对食品和环境：我们每天吃的、喝的、吸的该怎样控制？该怎样保证国民生活健康、保证社会环境干净？药品的毒（药品本身及杂质）与食品空气的毒，谁轻谁重？谁主谁次？
点赞，但需要时间！
小结：凡事得讲科学，讲客观，讲度。
作为药品杂质，应该根据自身工艺特点，深入研究来龙去脉，制定合理可靠方法和限度，不必也不能一味仿制国外甚至进口标准中所谓最严标准，我们已经被老外忽悠的够多了：经历老外不断提高标准试图阻止我们的原料药出口、压低出口价格；对比分析验证各类标准（尤其是有关物质、尤其是进口标准）后，感觉其通过所谓公开技术标准、以一种技术壁垒+资才掠夺形式糊弄我们、剥削我们！醒醒吧！
小结：1、作为仿制药的研究，近期药审中心的张哲峰老师发表了一篇《仿制药研究的几个关键问题》，大家可参考学习，总结的不错！
2、谢沐风老师讲的杂质不是高科技对当前的杂质研究做了非常精辟的论述！
3、楼主的杂质9问总感觉有点被激怒的情绪在里面，所列9问如果所申报的资料论述得当，研究合理，思路厘清，确实让人生气；但如果所报项目应该有好多家了，且所报项目的研究凌乱，毫无章法，用谢沐风老师的话讲，研究了三年的资料，谢老师花了2个小时看完后认为只有半年的研究资料有用，其余均是浪费时间，浪费审评老师的时间和耐力，退审也在情理之中。
4、 “作为药品杂质，应该根据自身工艺特点，深入研究来龙去脉，制定合理可靠方法和限度，不必也不能一味仿制国外甚至进口标准中所谓最严标准，”非常有道理。谢老师那话，全世界都知道的还是高科技？

yanhuali2004

总结以上，杂质9问总的来讲：
1、抱怨的成分比较多，没有静心分析一下所报项目的现状，所报材料的质量及相关研究的合理性。
2、相关指导原则没有研究透彻，在一个项目申报烂的前提下还想用“经验思维”进行研究肯定是不合时宜的；
3、药物分析质量研究更需要与时俱进，包括即将申报、已申报项目，及时完善工艺、方法等并进行及时补充申报。靠吃老本早晚因新技术的革新而被淘汰。
4、研究太过但没有重点，比如，破坏试验，如果在指导原则的要求的条件下没有破坏出杂质，为了单纯满足破坏至主成分的10%左右，从而加大破坏程度，导致二次降解，降解杂质很大，但在申报资料中未做研究，是发补还是不发补呢？
5、身在其中的同仁，感同身受，心平气和的将我们的经验及理解通过本平台共享讨论，正如谢沐风老师在丁香园开办的溶出度与杂质研究等，也是一种促进；也如本论坛“hongwei2000  ”老师的精辟论述，都是一种积极的态度！

banyun

很多方面的研究没那么透彻，退审不至于，来个发补还情有可原。